曾經，RET陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者並沒有批准的靶向藥物，但在2020年，兩款非小細胞肺癌RET抑制劑的先後上市，終於開啟了NSCLC的精準治療時代，也為這部分患者的治療帶來了一場變革。

在肺癌精準治療領域，RET靶點的研發是一個巨大的突破。基石藥業普拉替尼膠囊在中國的獲批，標誌著中國第一個選擇性RET抑制劑的獲批上市，可喜可賀。

中國首個RET抑制劑上市

2021年3月24日，NMPA官網顯示，基石藥業引進的RET抑制劑普拉替尼（Pralsetinib）在中國上市，適應症為既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。這標誌著中國第一個選擇性RET抑制劑的獲批上市，同時基石藥業也迎來了首個商業化上市的產品。

Pralsetinib由致力於罕見病、癌症免疫療法精準療法開發的Blueprint Medicines公司原研，該品種於2020年9月4日在美國上市，商品名為Gavreto，用於治療RET融合陽性NSCLC成人患者。羅氏7。75億美元獲得了Pralsetinib在美國和大中華區以外的其他地區的合作開發及商業化的獨家權利，用於治療NSCLC、各類甲狀腺癌以及其他實體瘤患者。歐洲食品管理局受理了Pralsetinib的上市申請。

2018年6月，基石藥業與BlueprintMedicines達成獨家合作協議，獲得了包括Pralsetinib在內三款藥物在大中華地區的開發和推廣權益。

▲圖片來源於Blueprint Medicines官網

Pralsetinib是一種每日一次的口服RET靶向療法，它能夠特異性強力抑制驅動許多癌症型別的RET變異。對野生型RET的殺傷力提高了8~28倍。臨床前研究資料顯示，相比其他相關激酶諸如VEGFR2、FGFR2和JAK2，Gavreto能以更低的濃度抑制RET變異。此外，值得一提的是，RET的融合型別不影響療效，先前是否接受PD-1/PD-L1不影響療效，是否腦轉移也不影響療效。

普拉替尼膠囊在華的批准是基於一項關鍵性開放標籤、多中心的全球性1/2期試驗研究，結果顯示，普拉替尼在經含鉑化療的RET融合陽性的NSCLC中國患者中顯示出了優越和持久的抗腫瘤活性，患者的總體緩解率（ORR）為56%，且安全性及耐受性良好，未出現與普拉替尼相關的不良事件導致的終止治療或死亡。

▲Pralsetinib全球1/2期關鍵性研究中中國患者的研究結果，圖片來源於網路

近年來肺癌發病率在中國持續增長。中國在2018 年約有77萬新增肺癌病例。同樣在2018 年，中國約有69萬肺癌導致的死亡病例。NSCLC佔所有肺癌病例的80-85%，初診NSCLC患者中約20%為早期，約25%為區域性晚期，55%已發生遠處轉移。NSCLC患者5年生存率很低。

在2020 V5版非小細胞肺癌治療指南中，在晚期非小細胞肺癌四大常規驅動基因EGFR、ALK、ROS1、BRAF檢測的基礎上，新增了MET基因14突變的檢測和RET基因融合的檢測，形成了六大必查基因。

RET基因融合或突變是最新發現的非小細胞肺癌驅動癌基因之一，大約1%～2%的NSCLC患者發生RET融合。在經靶向藥物治療後耐藥的EGFR 突變型 NSCLC患者中，也可低頻觀察到RET融合。

▲癌細胞中野生型和重排RET蛋白的示意圖結構，圖片來源於參考資料3

普拉替尼膠囊的批准具有十分重要的意義，有望改變國內RET融合陽性非小細胞肺癌患者的治療標準。

羅氏、禮來競爭RET賽道

2020年， RET陽性NSCLC患者迎來了首款靶向藥物，截止現在全球有兩款上市的RET抑制劑用於治療NSCLC，均是國際製藥大廠佈局，這也側面反映了RET這一賽道極大的潛力與前景。

Selpercatinib：首款RET抑制劑治療NSCLC

2020年5月，FDA批准了禮來研發的RET抑制劑Selpercatinib膠囊（商品名：Retevmo）用於治療RET基因融合陽性的非小細胞肺癌成人患者、RET基因突變的甲狀腺髓樣癌患者和RET基因融合陽性的甲狀腺癌患者。

該品種是FDA批准首款RET抑制劑用於治療非小細胞肺癌，已經被NCCN指南規定為標準療法。

▲Selpercatinib結構式

Selpercatinib最初由精準療法公司Loxo Oncology開發，2019年初該公司被製藥巨頭禮來（Eli Lilly）斥巨資80億美金收購。

Selpercatinib的批准是基於臨床I/II期試驗LIBRETTO-001的積極結果，105例接受過鉑類化療的RET融合陽性成人NSCLC患者，ORR為68%，中位應答持續時間（DOR）17。5個月，DOR超過6個月的患者比例為81%。另外，針對從未接受過治療的39例RET融合陽性NSCLC患者，ORR為84％，DOR超過6個月的患者比例為58％。

▲Selpercatinib治療RET融合非小細胞肺癌資料，圖片來源於參考資料4

此外，該藥物的耐受性非常好，藥物相關毒性導致的停藥率只有2%，其中最常見的是高血壓和肝功能檢測結果升高。

Selpercatinib於2017年5月進入臨床試驗，現在不到三年獲得批准，代表了具有多種適應症腫瘤藥物開發的最快時間。

2020年1月，禮來也在中國開始了Selpercatinib用於RET融合陽性的實體瘤、RET突變的MTC和其他存在RET啟用的腫瘤的II期試驗。《美柏醫健》將持續關注後續報道。

Pralsetinib：後來居上

2020年9月4日， Blueprint Medicines公司的小分子RET抑制劑Pralsetinib（商品名：Gavreto）獲美國FDA加速批准上市，用於治療RET融合陽性非小細胞肺癌成人患者。這是目前唯一一款每日僅需口服一次的RET抑制劑。

▲Pralsetinib結構式

獲批的關鍵臨床試驗資料表明，在87例既往接受過含鉑化療的患者中，接受Gavreto治療的患者的總緩解率（ORR）為57%，其中完全緩解率（CR）為5。7%。在27例不適合接受含鉑化療的初治患者中，ORR為70%，CR為11%。

特異性RET抑制劑Pralsetinib的批准標誌著精準醫療的又一個里程碑，此次批准有可能改變RET融合陽性非小細胞肺癌患者的治療標準。

目前，Pralsetinib在市場上的唯一的競爭對手就是Selpercatinib，後者成功上市率先打破了RET基因融合患者無藥可用的僵局，此次Pralsetinib獲批將進一步改寫RET融合陽性非小細胞肺癌治療的格局。BlueprintMedicines牽手羅氏和基石藥業，與禮來在RET抑制劑領域分庭抗禮。

多靶點藥物RXDX-105（在研）

RXDX-105是Ignyta公司為解決耐藥問題而開發的一種多激酶抑制劑。後該公司為羅氏收購。雖然該品種保留了VEGFR靶點，但其對VEGFR的抑制能力遠遠弱於RET。

▲RXDX-105結構式

小結

隨著醫學的不斷進步，在肺癌領域，靶向治療研究十幾年來一直如火如荼，目前治療逐漸發展到“精準醫學”的時代，針對RET融合突變，Pralsetinib等抑制劑的上市無疑是肺癌精準治療領域的優異里程碑，新藥可以為這部分患者帶來切實的利益。羅氏、禮來的交鋒，印證了大玩家對RET賽道未來發展的信心，無論如何，期待出現更多更有效、更安全的療法惠及廣大患者。

【參考文獻】

1、Blueprint Medicines和基石官網

2、FDA官網

3、Giuseppe， Bronte， Paola， etal。 Targeting RET-rearranged non-small-cell lungcancer： future prospects［J］。 Lung Cancer， 2019。

4、Drilon A， Oxnard G， Wirth L， et al。 PL02。08 Registrational Results ofLIBRETTO-001： A Phase 1/2 Trial of LOXO-292 in Patients with RETFusion-Positive Lung Cancers［J］。 Journal of Thoracic Oncology， 2019，14（10）：S6-S7。