寫在前面：在有源醫療器械註冊申報資料中，離不開有效期的驗證，那麼有源器械有效期或者說使用期限應該如何進行驗證呢？那麼文章還是老規矩，三步走，是什麼？為什麼？怎麼做？
先看器審中心在指導原則釋出出來前給的回答：
1。有源醫療器械使用期限的確定可考慮以下方面：如高完善性元器件等關鍵部件的使用期限、使用中的正常執行和單一故障狀態、使用頻率、使用環境（腐蝕、磨損、輻射等）、清洗/消毒/滅菌方法、部件維護維修情況、以及前期的經驗資料等。
2。申請人應提交產品預期使用期限的確定依據及驗證報告，驗證報告可提供系統/裝置的使用期限驗證內容，或關鍵部件的使用期限驗證內容，或經驗資料等。
3。相關責任方（製造商/使用者）應在產品整個生命週期過程中透過風險分析動態評價產品的使用期限，安全性降低到風險不可接受的程度時，應停止使用。
可以看出這個回答其實基本就已經涵蓋後來釋出的《指導原則》的核心描述。
一、什麼是醫療器械使用期限？
醫療器械使用期限是一個固定的時間數值或次數值，眾所周知，醫療器械（以下簡稱醫械）主要可實現對疾病的診斷、預防、監護和治療等功能，使用期限就是醫械註冊申請人/註冊人透過風險管理保證在該時間（或次數）內，
醫械能維持其原有的功能和適用範圍，即醫械依然保持安全、有效的狀態
。
二、為什麼要確定醫械使用期限？
我們有源醫療器械從研發開始到註冊檢驗、臨床，拿證這整個過程無非也是在證明該醫械安全、有效。那麼當下安全有效是不是就會一直安全有效呢？顯然並不是，有源醫療器械由於裝置老化導致安全有效效能降低，包括電氣安全指標下降、效能指標準確率降低以及有害物質洩漏汙染環境等，會給患者、操作者和周圍環境帶來很大的危害。那到底在什麼時間段內該醫械能維持其自身效能又能確保安全有效呢？這就需要確定醫械的安全使用期限，
所以我們為了確定這麼一個時間（或者次數），需要做一系列試驗（這些試驗不同於常規的功能效能、安規、EMC、環境試驗、報警試驗），透過這些試驗，我們能確定醫械安全有效的時間段（或者次數）
。
當然了，上面只是一些道理，那相關法規有無規定呢？有的！
680號令《條例》第27條明確規定醫療器械應當有說明書、標籤。說明書、標籤應當標明生產日期和使用期限或者失效日期，739號令第39條依然存在該要求
。另按照2014年國家食品藥品監督管理總局釋出的第43號公告《關於釋出醫療器械註冊申報資料要求和批准證明檔案格式的公告》中的規定，註冊申報資料中的研究資料明確指出有效期的確定：如適用，應當提供產品有效期的驗證報告。同時在15年2月釋出的《醫療器械註冊管理法規解讀之二》中規定：
說明書和標籤中也要明確體現使用期限。
PS：標籤如果由於位置或者大小受限而無法標名全部內容，使用期限或者失效日期依然是必須標註的，同時不能標記而又應當包括的內容可在標籤中明確“其他內容詳見說明書”。
三、有源醫械的使用期限應如何驗證？
在《有源醫療器械使用期限註冊技術審查指導原則》釋出之前，一直未存在一個合適的檔案去指導如何確定使用期限的一個原則，所以各個製造商報告格式和內容千差萬別，可能存在著關鍵資訊包含不全，有效期驗證方案說服性不足等問題。另外就是評估採用的方法基本是風險評估和加速老化，這些驗證方式更多的是針對自終產品投入使用起到失效日期的這個時間段，並沒有考慮從器械形成終產品之日起到產品投入使用前的這段時間。
直到19年5月份，國家藥品監督管理局釋出配套的指導性檔案《有源醫療器械使用期限註冊技術審查指導原則》（以下簡稱《指導原則》），旨在實現三方面“指導”：指導研究人員分析產品使用期限，指導醫療器械註冊申請人/註冊人提交有源醫療器械使用期限的註冊申報資料，指導審評人員對相關檔案進行審查。《指導原則》規定：有源醫療器械使用期限自器械形成終產品之日起至失效日期止，既要考慮器械投入使用之前的時間段（儲存運輸階段），也要考慮器械投入使用之後的時間段（待機及工作使用階段）。
首先是確定評價方式，評價方式有兩種：
一是註冊申請人/註冊人根據評價或經驗預先設定使用期限，透過方法進行驗證證明預先設定值的合理性；一種為註冊申請人/註冊人不預先設定期限值，透過一種或多種方法最終確定產品的使用期限
。
對於預先設定值的，當產品上市後，使用期限內無不可接受風險發生，則可以維持該使用期限或者經評估延長預期使用期限；若使用期限內有不可接受風險發生，應予以評估並採取措施。對於高風險或者效能易退化產品，應透過一系列風險分析及應對措施，保證在期限內失效率接近零。
其次就是確定評價路徑，評價路徑也分為兩種：第一種是直接對產品驗證，可以分為三步：
列舉產品使用狀態--à完整分析臨床使用狀況--à進行產品的實時老化或者加速老化試驗；第二種就是透過將產品（系統）分解為不同子系統/部件的方式進行評價，也可以分為三步：詳細分析分解關係--à透過不同的分解方式將產品（系統）分解為不同型別的子系統（部件）--à確定產品的使用期限
可考慮加速老化試驗，對主機或對有效期有影響的關鍵部件（對大型裝置）進行。
可根據部件的資料資訊，透過計算分析，得出產品的壽命資訊。
使用期限除了與產品有關外，還與產品的運輸、儲存及使用環境、使用頻率和強度、清洗消毒、包裝和滅菌、部件維護維修情況及商業因素等相關，具體如下圖所示
再接下來就是確定評估分析方法了，常見的有以下4種：
（1）對產品/關鍵部件使用加速老化試驗進行前瞻性研究，和/或用實時老化相關性進行驗證；
（2）使用本產品或同類產品的經驗進行彙總研究，其可能涉及到樣本的測試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻的研究；
（3）對產品/關鍵部件的可靠性評估分析方法、模擬測試方法或其他理論及模擬計算方法；
（4）對上述三種方法組合採用或採用其他合理、科學的方法。
對銷售多年的產品，也可對已上市資料進行彙總分析，考慮風險，結合產品使用、維護、維修等情況，綜合判斷產品有效期。
使用期限可以用時間段來表示，可以用使用次數來表示，也可以透過臨床使用情況將次數換算為時間段。《指導原則》明確，使用期限應與產品的使用環境條件、使用頻率等影響因素同時給出。
《指導原則》明確指出，可以透過開展加速壽命試驗來驗證有效期限。加速壽命試驗是在進行合理工程、統計假設及不改變產品故障模式和故障機制的基礎上，利用與物理失效規律相關的統計模型對在超出正常應力水平的加速環境
下獲得的可靠性資訊進行轉換，得到試件在額定應力水平下可靠性特徵的可復現的數值估計的一種試驗方法。
《指導原則》特別強調了每個加速模型都有其適用範圍，在選擇相應的加速模型時要考慮其適用於試驗應力的型別和試驗物件。開展加速壽命試驗需確定以下相關引數：試驗持續時間、樣本數量、試驗目的、要求的置信度、需求的精度、加速因子、實際使用環境、試驗環境、加速因子計算、威布林分佈等。
根據《指導原則》的要求，正確開展加速壽命試驗，需
要包含以下步驟：
①根據產品特點確定評價路徑。
②確定樣品數量。
③給定預期使用期限和置信度。
④確定臨床適用應力剖面。
⑤確定應力大小。
⑥選擇失效模型。
⑦根據文獻資料確定模型中係數數值。
⑧計算加速因子。
⑨確定加速試驗時間。表2. 常見的單應力模型
⑩確定功能測試專案。
⑪確定失效定義。
⑫資料處理，失效分析
。
以某監測儀為例，按照上述步驟，介紹加速壽命試驗的開展過程。
①根據產品特點確定評價路徑：功能單一，選擇整機驗證。
②確定樣品數量：整機10 臺。
③給定預期使用期限和置信度：預期使用期限10 年，置信度99%。
③確定臨床使用模式：某監測儀使用階段有三種模式，分別為貯存模式、待機模式和工作模式。
④確定臨床使用應力剖面：考慮到某監測儀用於手術前對患者的監測，臨床使用應力主要為溫度和溼度。參考溫溼度：25˚C，60%RH。
⑤確定應力大小：貯存模式最高耐受溫溼度：60˚C，93%RH；待機模式最高耐受溫溼度：55˚C，85%RH；工作模式最高耐受溫溼度：45˚C，85%RH。
⑥ 選擇失效模型：根據臨床使用應力剖面， 參考D。S。Peck 提出的溫度和溼度應力的加速模型：Peck 模型。
⑦根據文獻資料確定模型中係數數值：查閱Telcordiasr332 2016 版電子產品可靠性預計標準，確定係數Ea 取1。0eV，n取2。66。
⑧計算加速因子：根據不同臨床應用不同模式，計算在各模式下的加速因子：
貯存模式TAF1=190。91
待機模式TAF2=88。43
工作模式TAF3=29。12
⑨確定加速試驗時間：裝置標稱使用期限10 年，最多含3個閏年，每週使用7d，每天使用5h，待機3h，其餘時間計入貯存時間。則產品貯存總時間為58448h，待機總時間為10959h，工作總時間為18265h。根據GB/T34986-2017《產品加速試驗方法》的要求，設定裕度10%。
貯存模式加速老化時間 =（ 貯存總時間×（1+10%））/TAF1=336。77h
待機模式加速老化時間 =（ 待機總時間×（1+10%））/TAF2=136。32h
工作模式加速老化時間 =（ 工作總時間×（1+10%））/TAF3=689。96h
總測試時間為1163。05h，換算為48。5d。
⑩確定功能測試專案：根據產品技術要求，確定某測試範圍和測試精度為基本效能測試專案，根據GB 9706。1-2007，確定接地電阻、漏電流和電介質強度為基本安全測試專案。
⑪確定失效定義：當基本效能測試專案或基本安全測試專案中任意一項測試未透過時，判定整機失效。
⑫資料處理，失效分析：試驗結束，共失效1 臺裝置，進行機率統計分析，得出結果為“平均使用期限的下限為14。1 年，置信度99%”。
雖然有了指導原則，但幾乎以上還是作為一個最常用的有源醫療器械驗證的常規方法，另外要注意的就是做好實驗記錄，老化箱的使用記錄，以及定期進行功能測試的測試記錄。透過模擬和疲勞試驗來驗證的也歡迎各位發出來學習一下。也歡迎進群交流，文章也主要用的孔亮老師他們舉的方法，最後打個廣告，增加一點活躍度，
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