我國的創新藥浪潮發展到今天，開始出現了一些批評的聲音，有人質疑“me-too”、“fast-follow”戰略是偽創新，有人認為一窩蜂上馬相似靶點的臨床試驗嚴重浪費臨床資源。或許這是創新發展必經的一個過程，畢竟到目前為止，我國的創新藥研發過於順利，罕見失敗案例。只有經歷教訓，整個市場才會更加理性。
近期默克與葛蘭素史克正式終止了一項合作協議，令國內一眾相同相似靶點的新藥研發蒙上了前途未卜的陰影，或將成為“fast-follow”戰略的失敗教訓。
▲來源：默克官網
曾經的驚豔，如今的潰敗
近日，默克官網釋出一則訊息，宣佈與葛蘭素史克共同決定終止雙方關於Bintrafusp alfa（M7824）的協議。這則訊息引起了國內外極大的關注，該項協議的終止意味著葛蘭素史克3億歐元的預付款以及已投入數億歐元的研發費用徹底打水漂。
▲來源：默克官網
Bintrafusp alfa是一款PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白，一端是能夠識別結合PD-L1的抗體結構，另一端是可以結合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），能夠同時阻斷PD-L1和TGF-β這兩條訊號通路，解除免疫系統的抑制狀態，提高免疫系統對癌症細胞的殺傷作用。
▲Bintrafusp alfa結構，來源：參考資料2
基於這一令人振奮的資料，2019年2月，葛蘭素史克與默克簽署了一項總額高達37億歐元的全球合作開發協議，共同推進Bintrafusp alfa在難治性癌症中的開發。
然而進入2021年，Bintrafusp alfa的失敗就接踵而至。
2021年1月20日，默克決定停止Bintrafusp alfa與帕博利珠單抗（K藥）一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）的頭對頭III期研究，獨立資料監測委員認為該研究不太可能達到無進展生存期共同主要終點。
2021年3月，Bintrafusp alfa單藥二線治療區域性晚期或轉移性膽道癌的II期INTR@PID BTC 047也因未達到主要終點而終止。此項研究包含有159例患者，在9個月的隨訪後，經獨立審查委員會評估的客觀緩解率為10。1%，未達到預先設定的標準。
2021年8月，Bintrafusp alfa聯合吉西他濱+順鉑一線治療區域性晚期或轉移性膽管癌患者的II期INTR@PID BTC 055研究因為“不太可能達到總體生存率的主要終點”被終止。
遭遇四連敗後，默克關於Bintrafusp alfa的臨床專案還有宮頸癌、乳腺癌、尿路上皮癌、非小細胞肺癌聯合療法等多項處於不同階段的臨床試驗。
Bintrafusp alfa的一系列失敗，最提心吊膽的恐怕要數恆瑞醫藥了。
重金投入的恆瑞
恆瑞醫藥是最快跟隨佈局PD-L1/TGF-β的藥企之一，該專案內部研發代號為SHR-1701。
9月6日，恆瑞醫藥釋出公告稱，收到關於PD-L1/TGF-βRII抗體（SHR-1701）聯合替吉奧和奧沙利鉑對比安慰劑聯合替吉奧和奧沙利鉑用於可切除胃癌或胃食管結合部癌圍手術期治療的隨機、雙盲、多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的《藥物臨床試驗批准通知書》。
根據其半年報披露的研發管線，恆瑞醫藥關於SHR-1701的臨床專案已有11項之多，其中，聯合貝伐珠單抗+XELOX治療晚期結直腸癌和聯合化療治療晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部癌已處於臨床III期階段；其餘處在臨床II期有7項，處於臨床I期2項。截至目前，恆瑞醫藥累計投入SHR-1701的研發費用已達2。22億元。
▲恆瑞醫藥SHR-1701研發管線
在2021年ASCO年會上，恆瑞醫藥公佈了SHR-1701用於實體瘤和EGFR突變非小細胞肺癌Ⅰ期臨床資料：49名可評估實體瘤患者接受6周SHR-1701治療，客觀緩解率達17。8%，疾病控制率為40%，mDoR未達到；24名可評估的非小細胞肺癌患者接受8。7周SHR-1701單藥治療，客觀緩解率達16。7%，疾病控制率為50%。在兩個試驗中，患者使用SHR-1701的時間較短，ASCO年會披露的資料缺少關鍵DoR資料，對於藥物的評價仍須待更多的資料披露。
值得關注度是，2020年11月，恆瑞醫藥已將SHR-1701專案License-out給韓國東亞公司，東亞公司將獲得SHR-1701在韓國的獨家臨床開發、生產和市場銷售的權利，交易金額為229萬美元的首付款，不超過846萬美元的研發及上市裡程碑款、生產技術轉移款，累計不超過1。285億美元的銷售里程碑款。
根據已公開的恆瑞醫藥在美國申請的專利資訊US20200157180，SHR-1701的結構與Bintrafusp alfa結構相似，核心區別在於SHR-1701的TGF-βRII受體部分稍微做了改動，因此SHR-1701往後的臨床資料還是挺讓人擔心的。
▲SHR-1701結構，來源：https：//med。sina。com/article_detail_100_2_89128。html
有分析稱，Bintrafusp alfa之所以遭遇研發失利，可能是由於TGF-β靶點的特殊性。TGF-β屬於一個臨床未驗證的靶點，時至今日仍未有TGF-β靶點相關藥物成功上市。TGF-β能透過中間的媒介因子或對細胞的直接作用促進腫瘤生長，同時也能增加腫瘤中血管生成。TGF-β既能夠對T、NK細胞的增殖和活性產生抑制作用，也可以透過促進M2和Treg分化來抑制免疫作用最終促進腫瘤生長。
那麼，除了恆瑞的SHR-1701，國內還有多少在研的PD-L1/TGF-β？
一堂FAST-FOLLOW風險教育課
截至2021年10月，除了9款PD-L1/TGF-β雙抗或雙融合蛋白外，國內還有2款PD-1/TGF-β雙抗在研和3款包含PD-L1/TGF-β在內的三抗。
除恆瑞外，普米斯/邁威的PD-L1/TGF-β雙抗PM8001進度最快，已進入臨床Ⅰ/Ⅱ期。PM8001是普米斯生物首個雙特異性抗體，於2020年3月獲得國家藥監局頒發的藥物臨床試驗批件。從結構上看，PM8001結構與Bintrafusp alfa類似，N端可識別結合PD-L1的抗體結構，C端可結合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白；不含輕鏈結構，不存在輕重鏈錯配問題；且分子量較小，對實體瘤穿透能力較強。
▲普米斯PM8001結構，來源：參考資料7
Y101D是友芝友生物利用自主專利四價對稱雙特異性抗體CHECKBODY平臺開發的靶向PD-L1和TGF-β的雙功能融合抗體。2021年1月獲FDA批准開展臨床試驗，於2月獲得國家藥監局批准開展臨床試驗。Y101D結構與默克的Bintrafusp alfa原理類似，結構完全不同，其結合TGF-β端為抗TGF-β抗體的Fv結構，而Bintrafusp alfa靶向TGF-β端的為受體TGF-βRII的胞外區。Y101D抗體候選藥物表達量高、穩定性好、糖型簡單，並且在多種小鼠腫瘤模型中展示出腫瘤抑制效果。
▲友芝友生物Y101D結構，來源：參考資料7
除了上述在研產品之外，正大天晴、齊魯製藥、創勝集團、博銳生物、博際生物、澤璟製藥的PD-L1/TGF-β也已進入臨床試驗；維立志博、君實生物差異化的PD-1/TGF-β也相繼進入臨床。如今首研的Bintrafusp alfa頻頻折戟，令國內相同相似靶點組合的研發企業陷入令人擔憂的局面，相關研發失敗的機率大大提升。
結語
現在談國內一眾PD-1/TGF-β在研產品的成敗可能還為時過早，畢竟大部分才剛剛進入臨床I期，還需要等待相當長的一段時間才能得到臨床資料。屆時，可能將又是一番熱鬧的開獎盛況，也許有人將成功，也會有人黯然離場，這本就是新藥研發的宿命。後續發展如何，美柏醫健還將持續關注。
【參考資料】
（下滑檢視）
1、默克官網、恆瑞醫藥公告、各大製藥公司公告
2、《42億美元合作研究失敗，默克&葛蘭素史克PD-L1/TGFβ雙抗膽道癌療法第三次宣告終止》，藥研網，2021年8月24日
3、《37億歐元合作告吹，默克/GSK分手PD-L1/TGF-β雙抗M7824》，bioSeedin柏思薈，2021年10月4日
4、《默克PD-L1/TGFβ雙抗慘遭“四殺”，恆瑞、君實、正大天晴…機遇or挑戰？》，bioSeedin柏思薈，，2021年9月11日
5、《國內第7家：博際生物PD-L1/TGFβ雙抗獲FDA批准臨床》，醫藥筆記，2021年6月3日
6、《震驚！德國默克PD-L1/TGFβ雙抗臨床失敗+經驗分享|臨床試驗失敗的主要原因及案例教訓》，生物製品圈，2021年1月21日
7、《從2021年ESMO看PD-（L）1×TGF-β》，新浪醫藥，2021年9月15日
8、《恆瑞PD-L1/TGF-β雙抗肺癌、胰腺癌適應症獲批臨床》，Insight資料庫，2020年09月15日
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