東路的曹休打不開局面，曹仁負責的中路戰場在濡須口更是慘不忍睹。他先是採用聲東擊西之計，放出風來說要向東進攻羨溪。濡須都督朱桓果然中計，慌忙分出部分兵力救援羨溪。當時部隊都出發了，朱桓突然收到情報，說曹仁的主力距離濡須口已不到七十里，朱桓趕緊派人去追回救援羨溪的部隊，但已經來不及了。

曹仁手下的兵馬多達數萬，朱桓的營中只有五千，雙方有近十倍的兵力差距，吳軍都驚恐不已。朱桓卻壯氣奮發，毫不畏懼。他鼓勵眾將士說：

“兩軍對陣勝負全在於將領的指揮能力跟人數多少無關，他曹仁的用兵水平怎麼能比得上我朱桓呢？現在敵軍長途跋涉，人困馬乏，我軍則是以逸待勞，即使曹丕親自前來尚且不用憂慮，何況這是曹仁之輩呢。”

他當即命眾軍收縮至濡須塢據守，偃旗息鼓，故意示弱以吸引曹仁來攻。曹仁果然命兒子曹泰率主力強攻濡須塢，又派副將常雕帶著諸葛虔和王雙等人乘船突襲吳軍家眷所在的中洲。曹仁自己則帶著剩下的一萬人留守在橐皋做後援。

在曹魏的宗室將領中，曹仁的能力堪稱上品。他懂進攻，善防守，既敢於單槍匹馬衝鋒陷陣，又深通兵法韜略，算得上智勇雙全，唯一的缺陷就是對水戰不太在行。當時曹丕派蔣濟在曹仁的軍中做謀士，他就曾對曹仁的排兵佈陣提出過反對意見：

“如今吳軍的戰船在上游已經列好了陣勢，我們的兵士又不善水戰，如果分兵進攻中洲，一旦被斷了後路，不是自取滅亡嗎？”

但是曹仁自恃兵多，對蔣濟的建議充耳不聞。果然朱桓親自統帥兵將據守濡須塢，數度將曹泰逼退，曹泰久攻不下，死傷慘重，只得自行燒掉營寨後退走。朱桓立刻指揮戰船截斷了曹軍的退路，並親率駱統、嚴圭等人發起猛攻。常雕等人進退兩難，遭致大敗。

常雕、諸葛虔當即被斬殺，王雙被生擒。這支進攻中洲的部隊最終全軍覆沒，僅跳入水中溺死的就多達一千餘人。自曹操和夏侯惇相繼去世之後，曹仁在魏國武將中的地位已是無比尊崇，他官至大司馬，爵封陳侯，總督荊州、揚州、益州諸軍事，為文武百官之首。

曹仁這一生敗陶謙，勝呂布，滅黃巾，宛城破張繡，河內斬眭固，官渡戰中他劫糧車，退劉備，克壺關，逐高幹，赤壁戰後，他孤軍守江陵，圍甘寧於夷陵，救牛金於城下，在孫劉聯軍的重重圍困下與周瑜戰成平手，之後駐潼關而阻馬超，屠宛城而誅侯音，足可稱得上戰功赫赫。

曹植稱讚他

“文武並亮，帝之股肱”。

《傅子》上則直接說：

“曹仁之勇，即使孟賁夏育也不如他，恐怕張遼也要排在他之後啊！”

可晚年的這場水戰卻讓曹仁灰頭土臉，顏面盡失，英明毀於一旦。對陣比自己小了近十歲的朱桓，坐擁近十倍的兵力優勢，曹仁卻輕敵冒進，以己之短搏人所長，用一場慘痛的失敗，告別了自己的軍旅生涯。

此次損兵折將讓曹仁羞愧不已，怒火攻心，最終一病不起。僅一個月後，即公元223年3月19日，大司馬曹仁在橐皋的軍營中去世，時年56歲。曹丕聞訊後十分悲痛，親賜諡號“忠侯”，並命蔣濟接掌全軍，徐徐撤回合肥。