鄭成功收復臺灣不久，卻突然暴病而亡，年僅38歲。關於鄭成功的死，根據鄭成功臨終前的異常表現和當時鄭氏集團內部鬥爭的背景，有人認為鄭成功是被人投毒殺死的。

這一說法主要的依據是：鄭成功死前的情狀與中毒後毒性發作的症狀極為相似，與鄭成功同時代的李光地《榕村語錄續集》、夏琳《閩海紀聞》、林時對《荷閘叢談》分別記載了鄭成功之死。如《榕村語錄續集》載：“馬信薦一醫生以為中暑，投以涼劑，是晚而殂。 ”《荷閘叢談》道：“（成功）驟發顛狂，咬盡手指死。”《閩海紀聞》說，鄭成功臨終前將藥投之於地，然後“頓足扶膺，大呼而殂”。鄭成功大概察覺出有人謀害自己，但為時已晚。

之前，清政府也的確有謀害鄭成功的想法。《臺灣外志》記述說，當時清政府派一高階軍官，攜帶一隻孔雀膽混入鄭軍，用重金買通專為鄭成功做飯的廚師，讓他乘鄭成功與部下開會時毒死鄭成功和他的將領。這個廚師雖貪財，但不敢下手，於是把這件事交給了他弟弟辦理。他弟弟“每欲下藥，則渾身寒戰”，便把這件事告訴了父親。其父“聞言大驚”，怒斥他們兩人說：“謀害主人，是不忠；答應了別人而不去做，是沒有誠信。寧可沒有誠信，也不能不忠心。趕緊去自首也許還可能免罪。”於是帶他們到鄭成功住處自首。鄭成功非但沒有處罰他們，還對他們施以重賞。

這只是清朝第一次行刺行動，當時清廷極有可能採取了第二次投毒行動。除了清朝，當時鄭氏家族裡的人對他多有不滿，也是有可能對鄭成功投毒的，當然這都缺乏直接的證據。