報名 | 一個眼科醫生的科技成果轉化經歷 | 醫工交叉活動第4期
喜訊
近日，睿盟希被投公司EyeYon Medical的創新產品——具有眼表藥物緩釋功能的隱形眼鏡Therapeutic Hyper-CL™的Poster 介紹，
獲得了
美國白內障與屈光協會（ASCRS）角膜組Poster第一名。
這項前瞻性、干預性的臨床試驗是在印度南部Tirunelveli的Dr。Agarwal眼科醫院角膜科進行的，研究顯示了使用EyeYon Medical的Hyper-CL™治療性隱形眼鏡治療15個細菌性角膜炎病例的結果：
★ Hyper-CL™隱形眼鏡在治療細菌性角膜炎期間有效的促進角膜癒合和緩解疼痛。
★ 使用Hyper-CL™隱形眼鏡，在病變部位可有效延長角膜抗菌劑的可用性，這可影響治療細菌性角膜炎的整體效果。
★ 使用Hyper-CL™隱形眼鏡，可以減少抗生素的使用，減少醫務人員的治療負擔，提高病人的耐受性，減少藥物的毒性，並可能改變目前的治療模式。
——為了使大家更清楚的瞭解給藥隱形眼鏡的發展現狀，小編分享一篇美國視光協會隱形眼鏡和角膜分會主席Melissa Barnett博士的文章：
《給藥隱形眼鏡的崛起》
。
幾十年前，使用隱形眼鏡作為眼部給藥平臺的想法被首次提出。隨著隱形眼鏡的發展，曾經設想過的給藥隱形眼鏡現在正在成為現實。本文討論了隱形眼鏡的改進是如何為新一輪藥物釋放平臺鋪平道路。
背景介紹
我們清楚地知道，視力障礙和眼部疾病在全球範圍內非常普遍，根據美國國家眼科研究所的資料，在2010年至2050年期間，受最常見的眼疾影響的人數將增加一倍。【1】這些疾病包括糖尿病視網膜病變、青光眼、年齡相關性黃斑變性和白內障。眼部疾病的現代治療方式包括從傳統的液體滴眼液和眼部藥物到玻璃體侵入性注射和外科手術，再到切除受損部位和植入器械。【2-4】
滴眼液歷來是向眼睛給藥的標準方法。不幸的是，滴眼液的一個主要缺點是生物利用率低，不到5%。【5】一項具有里程碑意義的綜述表明，眼藥水與脈衝式給藥有關，其組織濃度範圍很廣。【6】這種變化是不可取的，特別是用作用持續時間較短的分子長期治療青光眼的情況下。長期使用的滴眼液與慢性疾病患者使用的任何藥物具有相同的風險，需要治療的依從性。
在滴眼液的使用方面，患者對治療的依從性受到各種問題的影響，包括藥物成本、可獲得性、可用性、治療方案、便利性、醫源性不適或刺激、滴管頭汙染和副作用等。【7】對推薦藥物的原因缺乏溝通或理解是不依從的罪魁禍首。【8】同樣重要的是正確滴入滴眼液，但只有一小部分患者能正確完成。【9-11】全身性疾病，如晚期類風溼性關節炎、手腳不靈便、震顫、握力下降、手指缺失或畸形以及瞄準不良，都可能使眼藥水滴入困難導致產品浪費。
眼藥水往往體積過大，因為一個劑量通常是20µL到50µL，大於大約7µL的角膜前間隙。【12】通常情況下，大約只有1%～5%的藥物被眼睛吸收。【13】眼部給藥平臺旨在克服滴眼液的侷限性，包括延長停留時間、減少脈衝式給藥、控制給藥和增強眼後段的區域性給藥。
鞏膜鏡作為藥物釋放裝置的應用已被說明，其優點是有一個大的液體儲存器。鞏膜鏡提供了一個受保護的環境，角膜表面持續浸潤在無防腐劑的液體中。這些鏡片本質上是穩定的，可以使藥物持久滲透眼球。
各種出版物都報道了使用鞏膜鏡作為眼部給藥平臺的情況。具體來說，在鏡片碗中使用不含防腐劑的眼表強化抗生素浸潤角膜進行治療。【15】連續佩戴的鞏膜鏡中的不含防腐劑的抗生素有助於治療持續性角膜上皮缺損。【16】抗VEGF藥物已用於鞏膜鏡，以治療角膜新生血管。【17，18】此外，鞏膜鏡載體上的幹細胞已被用於管理動物模型的化學燒傷。【19】
設計方法
有許多不同的方法可用於開發治療性隱形眼鏡，每一種方法都有各自的優勢和劣勢。
1、浸泡法
這種簡單的、具有成本效益的方法是將隱形眼鏡浸泡在藥物溶液中進行吸收，然後在鏡片前及鏡片後的淚膜中釋放藥物。【20】影響藥物儲存能力的因素有幾個，包括含水量、鏡片厚度、藥物的分子量、浸泡時間和浸泡溶液中藥物的濃度。
在這個領域已經進行了大量的研究。一項研究探討了使用浸泡法對馬來酸噻嗎洛爾和酒石酸溴莫尼定的吸收和釋放，發現這種給藥平臺可能是控制青光眼患者眼壓（IOP）的可行方法。【21】研究人員發現，連續兩週每天佩戴30分鐘可以降低IOP。這種治療方法相當於滴眼液的劑量減少了10倍。
這種方法也有其侷限性，必須加以考慮。研究表明，高分子量的藥物或聚合物（如透明質酸）不能穿透隱形眼鏡的水通道。因此，這種方法尚未被證明對乾眼症的治療有效。【20】另一個挑戰是隱形眼鏡對大多數眼科藥物如馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸奧洛他定和酒石酸溴莫尼定的親和力低。鏡片很難保留這些藥物，迅速釋放後急劇下降。
2、分子印記
這種技術使用水凝膠隱形眼鏡，將藥物與功能性單體結合，使藥物分子重新排列並相互作用。聚合後，藥物從接觸鏡中被移除，形成具有高藥物親和力的大分子記憶位點，增加了載藥能力。【20】藥物釋放模式可根據單體成分進行定製。雖然這種方法很有前景，但其長時間佩戴受到限制。
3、載有膠體奈米顆粒的鏡片
這種方法創造了裝載奈米粒子的隱形眼鏡，可以在較長的時間內以可控的速度釋放藥物。使用各種膠體奈米顆粒，研究人員已經開發出了治療性隱形眼鏡，不僅能長時間給藥，還具有舒適性。【20】例如，各種努力都集中在聚合物奈米顆粒上。一個研究小組在研究青光眼的治療方法時，在隱形眼鏡中加入了含有噻嗎洛爾的丙氧基化甘油三醯基酯奈米顆粒。體外釋放曲線顯示，藥物存在一個月。【22】此外，動物研究顯示IOP降低。【23】然而，也觀察到離子和透氧性的降低以及儲能模量的增加。
環糊精已被用於實現疏水性藥劑的持續釋放。一項動物研究的資料表明，藥物停留時間延長。研究人員還觀察到，與傳統的水凝膠鏡片和滴眼液相比，淚液和玻璃體中的藥物濃度更高。【24】
脂質體具有生物相容性和生物可降解性，具有多種給藥應用，為了更好地瞭解其在治療性隱形眼鏡方面的潛力，已經進行了廣泛的研究。在一項研究中，研究人員將載有利多卡因的dimyristoyl phosphatidylcholine脂質體包裹在隱形眼鏡中，發現利多卡因的釋放時間約為8天。【20】其他資料發現，有兩層脂質體的水凝膠鏡片的藥物釋放時間長達30小時。相對而言，10層脂質體顯示藥物釋放時間多達120小時。【25】值得注意的是，雖然這些結果有潛力，但多層脂質體降低了隱形眼鏡的氧氣和二氧化碳的滲透性。
另一個有前途的研究途徑涉及微乳劑和膠束，由於它們的熱力學穩定性、高載藥量、潤溼性增加和容易定製藥物釋放模式的能力，而具有潛力。【20】
4、維生素E的使用
為了解決與藥物釋放隱形眼鏡有關的一些侷限性，維生素E的作用正在研究之中。除了具有生物相容性外，維生素E是疏水性的，表現出低水溶性。因此，它已被用來減緩藥物的釋放速度。【26】
一項研究表明，透過增加維生素E的負荷，可以明顯延長噻嗎洛爾的釋放時間，但是，這也對氧氣和離子的滲透性提出了挑戰。【20】另一個研究小組研製了維生素E含量為30%的地塞米松隱形眼鏡，它將藥物的釋放時間延長了9天。【27】
雖然新增維生素E有希望成為減緩幾種親水性藥物釋放的手段，但它也有自己的侷限性，必須加以考慮。其中包括離子和氧滲透性的降低，以及由於其疏水特性而增加的儲存模組和蛋白質的吸附。【20】
新的和未來的發展
隨著研究的不斷深入和對潛在臨床應用的日益瞭解，隱形眼鏡給藥平臺的進展仍在繼續。最近，第一個藥物釋放隱形眼鏡在日本和加拿大獲得批准。該產品名為Acuvue Theravision with Ketotifen，是一種日拋型鏡片，適用於因過敏性結膜炎而出現眼睛發癢的患者。【28】FDA正在對該鏡片進行試驗。
兩項評估抗組胺釋放隱形眼鏡（含0。019毫克酮替芬的etafilcon A）的III期試驗結果表明，與佩戴非藥用鏡片的患者相比，佩戴該鏡片的患者在接觸過敏原後的平均瘙癢評分較低。【29】在臨床試驗中，預防瘙癢可長達12小時。【30】這種新型給藥隱形眼鏡的批准是一項重大進展，突出了矯正視力的同時為隱形眼鏡佩戴者提供治療干預的潛力。
給藥隱形眼鏡另一個有希望的發展是SIGHT（Sustained Innovative Glaucoma and Ocular Hypertension Treatment）臨床專案，該專案旨在治療輕度至中度青光眼和高眼壓。IIa期SIGHT-1試驗評估了LLT-BMT1，一種用於治療青光眼的藥物釋放鏡片，使用FDA批准的藥物比馬前列素。【31】這種工藝可以在鏡片表面進行藥物塗層，以控制藥物的擴散釋放動力學。五名患者接受了治療，每隻眼睛連續佩戴LLT-BMT1鏡片七天。研究參與者之前沒有佩戴過隱形眼鏡，平均年齡為77。4歲。
該研究顯示了較強的安全訊號，耐受性為100%，沒有明顯的不良事件。研究人員還發現，研究參與者充血的發生率低於使用比馬前列素滴眼液的觀察結果——這是一種治療這種疾病的標準方法。【31】SIGHT-1的資料還表明，單次給藥具有療效，因此啟動了SIGHT-2，這是一項更大型的IIb期研究。也有計劃進行第III期研究，以進一步探索這種治療方法的潛力。
研究人員還在探索拉坦前列腺素釋放隱形眼鏡作為降低青光眼患者IOP的一種手段。臨床前資料顯示，透過隱形眼鏡持續釋放拉坦前列素與每天使用拉坦前列素眼藥水一樣有效。【32】研究人員報告說，拉坦前列腺素滴眼液在第三天使IOP下降5。4±1。0mmHg，在第五天IOP下降峰值為6。6±1。3mmHg。相比之下，釋放低劑量拉坦前列腺素的隱形眼鏡在第三天、第五天和第八天分別降低了IOP6。3±1。0mm Hg、6。7±0。3mm Hg和6。7±0。3mm Hg。高劑量鏡片使IOP降低了10。5±1。4mm Hg（第三天）、11。1±4。0mm Hg（第五天）和10。0±2。5mm Hg（第八天）。【32】為了更好地瞭解該平臺的安全性、有效性和理想劑量，有必要進行進一步研究。
接受如白內障或LASIK眼部手術的患者，必須嚴格遵守術後指南，以避免併發症。這通常包括使用眼藥水，然而，正如之前所討論的，這些眼藥水並不總是正確使用或以所需的頻率使用。目前，可以在一段時間內均勻釋放抗炎、抗生素和減輕疼痛藥物的隱形眼鏡正在研究中，以改善這些患者以及角膜損傷患者的術後護理。【33】
藥物釋放隱形眼鏡可以產生重大影響的另一個領域是治療眼部炎症——失明的主要原因。目前，治療的標準是眼表滴眼液，如地塞米松滴眼液。然而，副作用以及需要頻繁地給藥會使堅持治療具有挑戰。
為了找到一個更好的給藥平臺，研究人員開發了一種地塞米松釋放隱形眼鏡。動物模型已經證明這是一種安全和有效的治療眼前部炎症的方法。【34】研究人員報告說，這種鏡片對縫合誘導的角膜新生血管和炎症有七天的抑制作用，對脂多糖誘導的前葡萄膜炎有五天的抑制作用。雖然還需要更多的研究，但事實證明，地塞米松釋放鏡片可以成為治療眼部炎症的有效方法，也是一種有前途的給藥平臺。
臨床應用
就診所內的應用而言，對於乾眼症、季節性眼部過敏、青光眼或眼部感染等患者，有多種管理策略。一般來說，啟動以下方案並根據您的調查結果逐案處理通常是安全的。在進行眼部檢查之前，提供一份關於眼部症狀的調查問卷，以便更好地瞭解評估過程。在確定患者的病情後，提供各種管理方案，包括給藥隱形眼鏡，並審查每種方案的風險和益處。
如果醫生和患者都選擇了給藥隱形眼鏡的方案，而患者不是現有佩戴者，那麼要進行鏡片應用和摘除的培訓，審查鏡片的佩戴時間表，並向患者提供書面說明。軟性給藥隱形眼鏡通常可以在當天配發，鞏膜給藥隱形眼鏡可能需要幾天的時間來生產。
在開始這種形式的治療後，安排一次隨訪，以審查給藥隱形眼鏡的治療效果、隱形眼鏡的處理和病人的依從性。
給藥隱形眼鏡有望成為各種眼部疾病和其他疾病的可行的替代治療選擇。隨著技術的不斷進步，醫生和他們的患者將能夠親身體驗到這些平臺對整體健康和生活質量的影響。
作者介紹：
Melissa Barnett博士是加州大學戴維斯分校眼科中心的首席視光師。她是美國視光協會隱形眼鏡和角膜分會的主席，美國視光協會的研究員，美國醫學視光認證委員會的外交官，英國隱形眼鏡協會的研究員和全球大使，以及透氣隱形眼鏡研究所和國際隱形眼鏡專家協會的董事會成員。
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