撰文｜nagashi

編輯｜王聰

排版｜水成文

近年來，隨著經濟發展和科學進步，醫療技術已經高度發達，人類平均壽命也得到了大幅提升。但由於壽命的增加以及環境因素等等，人類癌症發病率也隨之增加。

據世界衛生組織國際癌症研究署（IARC）釋出了

2020年全球最新癌症負擔資料

，2020年

全球新發癌症病例1929萬例

，2020年

全球癌症死亡病例996萬例

，癌症已經成為人類健康的頭號威脅。

人類一直沒能徹底攻克癌症，

腫瘤異質性

是其中的一大障礙，腫瘤組織包含著各種不同的細胞，它們具有不同的表型特徵，因而對治療有不同的敏感性。想要徹底治癒癌症，首先就是要充分認知人類癌症基因組中的腫瘤異質性基因，並基於此開發新的癌症治療方法。

2021年4月7日，以

弗朗西斯·克里克研究所

為首的英國、美國和加拿大的聯合團隊在

Cell

上發表了題為：Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2，658 human cancer genomes的研究論文。

這項研究

對跨越

38種癌症型別

的

2658個癌症樣本

的全基因組序列進行了有關

腫瘤內異質性

（ITH）

的描述，研究結果強調了ITH及其驅動因素在腫瘤發生發展中的重要性，並從全基因組測序資料中提供了一個全面註釋腫瘤內異質性的泛癌症資源

。

癌細胞在分裂增殖中會不斷累積體細胞突變，其中一些突變是給癌細胞帶來更強的適應性優勢，並可能導致在基因上存在差異的腫瘤細胞群，特定的腫瘤細胞亞群攜帶特定的亞克隆突變，這被稱為

腫瘤內異質性

（ITH）。

值得注意的是，

腫瘤內異質性是導致癌症治療耐藥性產生的一種機制

，同時也是一個重要的臨床挑戰。然而，在不同癌症型別中，人類對腫瘤內異質性的範圍、起源和驅動因素仍知之甚少。

雖然此前的研究表明腫瘤內異質性可以透過大量並行測序資料來表徵，但在在不同的癌症型別中，腫瘤內異質性仍然缺乏特徵，並且對於亞克隆群體的選擇壓力存在很大的不確定性。

在此項研究中，研究團隊開發了一個強大的研究策略——呼叫複製數和簇突變來評估腫瘤內異質性及其起源、驅動因素和在腫瘤發展中的作用。基於這一策略，研究人員對跨越38種癌症型別的2658個癌症樣本進行了全基因組測序。

基於全基因組測序的腫瘤內異質性（ITH）表徵

與外顯子組相比，全基因組測序提供了更多數量級的點突變資訊，更高的檢測複製數的改變（CNAs）的解析度，以及呼叫結構變異（SVs）的能力。這增加了研究分析的廣度和深度，並揭示了癌症型別的普遍性。

利用突變分期進一步表徵腫瘤內異質性（ITH）

研究人員發現，

幾乎所有的癌症樣本

（95。1%）

都含有明顯的亞克隆擴充套件的證據

，亞克隆之間存在頻繁的分支關係。不僅如此，他們還在大多數癌症型別中觀察到亞克隆驅動基因突變的陽性選擇，並識別出癌症型別特異性的驅動基因突變、融合、結構變異和複製數改變的亞克隆模式，以及亞克隆之間突變過程的動態變化。

這意味著腫瘤亞克隆擴充套件可以作為時間和空間變化的突變過程的證據，由此顯示了豐富的腫瘤亞克隆體系結構具有線性和分支進化。

驅動因素突變和亞克隆基因的選擇

除此之外，研究團隊還發現只有11%的腫瘤亞克隆攜帶已知的單核苷酸變異（SNV）或indel（插入或缺失）驅動突變，他們推測這是因為晚期驅動基因突變池太大，到目前為止無法進行足夠廣泛的取樣。

最後，為了評估腫瘤內異質性對臨床治療的潛在影響，研究人員評估了活性驅動突變的克隆性（STAR方法），推斷針對亞克隆突變可能導致治療失敗。他們發現，

60.1%的腫瘤至少有一個臨床活性位點，其中，9.7%包含至少一個亞克隆活性驅動因子，4.7%僅顯示亞克隆活性位點

。

由此可見，在臨床研究中考慮腫瘤內異質性及其驅動因素是很重要的。

總而言之，此項研究表明

腫瘤內異質性

（ITH）

在癌症中普遍存在，並表現為癌症型別特定的模式，腫瘤亞克隆的分支系統發育是十分常見的，以及亞克隆突變過程是動態變化的。這一研究結果證實並強調了腫瘤內異質性

（ITH）

及其驅動因素在腫瘤發生發展中的重要性，併為腫瘤進化動力學提供了詳細的見解。

論文連結：

https：//www。cell。com/cell/fulltext/S0092-8674（21）00294-4

經    典    欄    目