公元636年，長孫皇后仁慈孝敬，衣著打扮一向簡樸，愛好讀書，經常和唐太宗一起討論過往歷史，並藉以往的教訓來勸善規過，提出過很多有益的意見。有一次唐太宗怒斥本來並無過錯的宮女，長孫皇后看見以後也佯裝惱怒，請求唐太宗把這件事交給她處理，等到太宗氣消了以後，才慢慢的為其申辯，從此後宮之中再也沒有出現過濫施刑罰的事情。

豫章公主在早年就喪失了母親，長孫皇后將她收入膝下，對她的慈愛就如親生骨肉一般。宮中凡是自嬪妃以下有人得了疾病的，皇后都會親自探視詢問。她訓誡自己的幾個兒子常常都是以勤奮儉樸為主要話題。太子的乳母遂安夫人曾經對長孫皇后說，東宮的器物用具比較少，請求皇后給太子添置一些，皇后沒有應允卻說：“作為太子，應該把重心放在國家大事上，憂慮的是在於德行不立，名聲不揚，擔憂一些沒有用的器具有什麼用呢？”

唐太宗身患疾病，許多年都沒有好轉的跡象，長孫皇后精心伺候寸步不離，他經常把毒藥系在自己的身上對太宗說：“如果皇上有什麼不測，我一個人也不會獨活。” 長孫皇后有多年的哮喘病，太子就對皇后說：“天下的藥物都已經用遍了，病情也不見好轉，我請求父皇大赦天下並要求全國的和尚為母后祈福，或許母后的病才可以好轉啊。” 長孫皇后卻說：“生死有命，這是冥冥之中的定數，憑人力物力又怎麼可能橫加干涉呢？如果行善積德便可以積累福祉，但是我自己回顧往身也沒有做傷天害理的事卻落到了這一個頑疾，胡亂求福對我又有什麼用處呢？大赦天下是國家大事，不能夠多次釋出，道教、佛教都是異端邪說，禍國殃民，這些都是你父皇平時不喜歡做的事，我又何德何能讓陛下為一個婦道人家去做自己不願意做的事呢？如果一定要按你說的去做的話，我願意立刻去死。” 後來唐太宗知道以後心裡十分悲痛，想要為皇后大赦天下，皇后執意勸阻了他。

長孫皇后病重與唐太宗訣別時，房玄齡已經受遣回家，皇后就對太宗說：“國家能夠有今天的局面，有很多的功勞就在於房玄齡，他侍奉陛下多年小心翼翼，做事謹慎周到從來都沒有出過半點差錯，朝廷的重要機密對外也不曾有過一絲洩露，希望陛下千萬不能因為我而拋棄了他。臣妾在活著的時候對陛下沒有半點用處，死的時候更不能危害他人，希望陛下不要為修建陵墓而消耗天下人力物力，只要依山建造一個小土墳就好了，陛下以後管理朝政一定要親近賢臣，遠離小人，誠心的接受忠臣的勸告，摒棄讒言，臣妾雖然在九泉之下也感到無憾了。也不必讓兒女經常前來探視，他們看見只會徒增悲哀，擾亂人心。” 同年六月二十一日，長孫皇后在立政殿駕崩。長孫皇后過世以後唐太宗非常傷心，唐太宗經常感嘆道：“朕不是不知道人的命數各有天命安排而終日沉溺在無益的悲哀之中，只是在回到寢宮之中，再也聽不到規勸的話了，失掉了一個賢內助，又叫我怎麼能夠忘懷呢？”