導
語：
於2005年EULAR年會上第一次提出了關於脊柱關節炎的這一概念，強調出炎症是這一類疾病的重要共性特徵。
脊柱關節炎是包括強直性脊柱炎、炎性腸病關節炎、反應性關節炎、銀屑病關節炎、幼年脊柱關節炎以及未分化脊柱關節炎在內的統稱，累及包括中軸骶髂髖關節、外周關節和關節外結構在內的具有相關性的慢性炎症多系統的一類疾病。
01
脊柱關節炎是一種免疫紊亂、功能失調的系統性疾病，患者還需重視
1、概述
脊柱關節炎的發病
機
制尚未明確
，涉及免疫、遺傳、感染等多方面，炎性背痛、不對稱性的下肢關節的單關節炎、附著點處炎症是其常見
臨床表現
。並且可出現包括眼睛、心臟、肺部、神經、
泌尿
在內的多個系統的關節外臨床表現。在疾病發生髮展程序中，一些炎症細胞因子起到至關重要的作用，且伴隨著一些學者對生物鐘節律認識的不斷加深，從時間節律的角度治療脊柱
關
節炎備受關注。
2
、脊柱關節炎相關細胞因子
包括強直性脊柱炎在內的脊柱關節炎是
一
種免疫紊亂、
功能失調的系統性疾病，存在著許多細胞因子的
調節功能的失常。
正常生理條件下，下丘腦-垂體-腎上腺軸各激素呈脈衝式節律性分泌，在慢性炎症狀態下，相關炎性細胞因子會損傷下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致腎上腺皮質功能不全，下丘腦-垂體-腎上腺軸
節律異常
在炎症反應中起了重要作用。
TNF-α是在活化的單核-吞噬細胞中生成與
發散的
，屬於一種十分關鍵的促炎細胞因子，在許多自身
免疫性疾病
的血液和組織中高表達。最近這些年來，就脊柱關節病與細胞因子的關係展開的解析中表明瞭強直性脊柱炎
病人的血清TNF
-α明顯高於正常人群。
其中大量表達TNF-αmRNA存在於骶髂關節組織
活檢中
，由此推測TNF-α是導致強直性脊柱炎的
核心致炎要素，
可能參與強直性脊柱炎的疾病發生與進展。研究結果表明強直性脊柱炎病人體中的Th1與Th2細胞
平衡失調。
IL-6、IL-17及TNF-α是由Th17分泌的促炎因子，這些炎性因子
可啟用機體
包括T細胞在內其他相關免疫細胞產生大量
細胞黏附因子、
化學增活素及自由基等，從而引起機體炎症
損傷加重
。IL-6是由巨噬細胞和T細胞生成的，可引發B細胞增殖、分泌抗體，刺激急性時相蛋白的生成，和不同的炎性
細
胞因子共同合作
。
構成系統一
致協調
、參加強直性脊柱炎的病理生理形成。許多研究分析證實了：IL-6水平的不正常上升與強直性脊柱炎病人發病的整個經過
密切相
關
。IL-6也能誘導其他炎性細胞因子：IL-1、T
NF-α等
的分泌加強TNF-α炎性破壞能力，及其升高與病情嚴重程度及預後有關。
3、時間醫學-晝夜節律
由時間生物學和現代醫學的相結合從而產生了
時間醫學
，作為一門新興起的生命學科，研究內容主要包含
生物
生理活動及疾病進展中產生的週期性節律性，以有目的性地研究病理的發生和相關治療藥物，從而確切有效地選擇最佳的
給藥時間
，以實現更最佳化及安全用藥的
治療目的。
隨著醫學的不斷進步發展而慢慢形成了如今
比較全面
的一套時間醫學體系。鍾控基因和生物鐘基因的對其有
調控作用
。大量存在於機體內部各種免疫細胞、組織、器官中的生物鐘基因，使免疫細胞的功能和多種免疫學引數（例如
細胞因
子
、迴圈免疫細胞數目等）表現為的明顯晝
夜變化節律，
從而在保持免疫穩態中發揮不可或缺作用。
機體的生理功能、行為均能表現為突出的
晝
夜節律
，例如激素水平、組織細胞代謝、細胞增殖、
免疫調
節等生理活動。免疫系統作為機體最強有力的防禦體系，其穩態的保持和功能的正常發揮呈現出明顯的晝夜變化
節律性
。
02
脊柱關節炎的晝夜節律是什麼？瞭解其相關的機制，需科學認識疾病
1、脊柱關節炎疼痛的晝夜變化
風溼免疫性系統疾病在症狀上多具有規律，其中
脊柱關節炎
主要的特徵性表現為炎性腰背痛和僵硬。患者
早晨醒來
後覺得僵硬和疼痛，白天逐漸變得柔軟，感覺的最佳狀態從下午開始直到就寢。另一個是整個晚上要每
隔兩個小
時
起來行活動脊柱，否則晨起將會變得難忍不適。
強直性脊柱炎患者疼痛和
脊柱僵硬
變化的晝夜節律研究顯示，第一個節律的高峰是6點-9點，第二個高峰是14點-21點。這說明強直性脊柱炎的病情
活躍情況
可能在各個時間點各不相同，從而表現出不同的
臨床症狀
。強直性脊柱炎的病情活躍情況可能在各個時間點
各不相同
，從而表現出不同的臨床症狀。
風溼病疼痛存在晝夜週期的變化情況，是受內外部各種要素影響共同
帶來的結果
。節律內因素包括皮質醇濃度、環腺苷酸的
尿濃度等
都存在早晨更濃、夜晚更淡的週期性變化，進而對脊柱關節炎症狀的變化及其疼痛的限制效果具有晝夜上的不同；節律的外部要素包括：
光
照的程度、
光明、黑暗等外部光要素，
光照強度等所產
生的影響。
光屬於一個十分關鍵的
時間訊號，
是人體內部的體溫變化、內分泌等晝夜週期變化所生成與保留的一個主要基礎，所以光照強度及其
規律變
化
也許對風溼病疼痛的日夜變化帶來比較複雜的影響，讓後者接納其引導而疼痛在日夜變化形勢方面展現出相應的同步
適宜性反饋
。
2、脊柱關節炎相關細胞因子的晝夜變化
在脊柱關節炎中，影響免疫細胞功能的是鍾控基因對其的
調控作用
，主要表現為巨噬細胞中TNF-α、IL-6等
細
胞因子
的分泌呈現出晝夜規律性變化。巨噬細胞分泌細胞因子的效能及晝夜節律變化受到明顯影響的原因之一是鍾控基因
受到損傷
。有研究證實，生物體內免疫細胞的功能、
引數水平
均在24小時內出現週期性變化波動。
正常志願者血清IL-1β和MIF濃度較患者組
明顯降低，
亦存在個體差異顯著的晝夜節律變化。
脊柱關節炎
晝夜節律的發現也許提示著我們，如果按照疾病變化的規律來適時的進行治療，可能會得到意想不到優效的
治療結果
。且已有據時間調節激素用量應用於臨床的治療方案，證明根據細胞因子節律變化用藥的效果優於常規時間
用藥方案
。
03
脊柱關節炎的時間治療，瞭解不同藥物的服用時間，按時服藥效果好
1、非甾體抗炎藥
其抗炎影響體系被視為重點的是以
和環氧化酶融合
，掩飾了酶的活性中心進而阻止了該酶催化的
花生四烯酸
變更成前列腺素的代謝經過，減少病人的腰背痛及因其它要素導致的疼痛，拓寬了關節的
活動範圍。
許多研究表明，非甾體抗炎藥的藥代動力學、藥效學均存
在晝夜變化
，這些發現為進一步開展臨床時間治療提供了重要
參
考價值
，研究者不僅從調整用藥時間的方式來獲得個體化的
醫治方案
，以達到預期的效果。同時研製出不同的藥物劑型，包括控釋片、緩釋片等達到使藥物在關鍵的時間釋放藥效以
控制疾病的發展
，緩解患者的痛苦症狀。
例如吲哚美辛時間治療片、氯諾昔康脈衝膠囊等
藥品
可以在適宜的時間點放出，從而達到精準的的
治療效果
。有關吲哚美辛的用藥觀察得出早上7點、11點給藥的利用率最大，19點、23點給藥利用率最小，得出上午前給
藥效果最
佳。
相較於每天早晨應用吲哚美辛栓而言，每晚應用吲哚美辛栓的胃腸道和
神經系統
副反應
明顯減少。
對於乙醯氨基酚，
睡前服用
，經腎臟排出慢，血藥濃度高，療效好；早上8點給藥，經腎排出血濃度低，作用小，所以最佳給藥時間是睡前。所以掌握好患者給藥時間能達到更好的
醫治效果。
2、糖皮質激素
對機體的生長、發育及免疫效能發揮出了極為關鍵的
調節效果
，所以臨床上將其較多地使用在風溼性
疾病的診治上
。有研究證實，GC的分泌具有晝夜節律變化。從而為時間治療學奠定了基礎。現代藥理基礎研究已
明確證實
，每日午前8-10點（巳時）是分泌最多的時期，然後將逐
漸下滑
。
半夜12點（子時）降至最低，重點受腎上腺皮質軸分泌
的週期性影響
。實驗表明，凌晨兩點（丑時）採用糖皮質激素，能夠顯著
減
少夜間
上升的IL-6水平，和一般清晨8點口服一致劑量的
激素相對比
，能夠較好地緩解晨僵與關節痛等症狀。
3、生物製劑
生物製劑是指用微生物及代謝產物的有效抗原
成
分加工而形成，
具有針對性、選擇性的對介入免疫反應或炎症經過的
因子
或以受體為靶目標的單克隆抗體的重組產物等。TNFi有抗體-受體融合蛋白及單克隆抗體兩種，前者主要是和
腫
瘤壞死因
子-α融合使其發生可逆轉性，進而抑制
腫
瘤壞死因子
和T其受體位點的相聯合。近年來抗TNF-α單克隆抗體已使用在診治含強直性脊柱炎、銀屑病等各種系統免疫性疾病中，並取得了
較好療效。
結語：
眾所周知，生物體的生理和疾病的發展程序呈現出週期性節律，近年來，時間藥理學的現代研究表明，
許多藥品在靶部位的濃度-效應聯絡中也具有晝夜節律變化，由此可知藥品的功效會因給藥具體時刻的差別而存在差異性；臨床給藥的主要目的在於保持各種生物節律的相位、振幅使其維持在正常節律水平範圍內。
