責編 | 酶美
腫瘤細胞的代謝程式設計往往不同於正常細胞，正常細胞在缺氧的情況下會進行糖酵解，而腫瘤細胞即使在不缺氧的情況下仍存在糖酵解途徑的異常啟用與線粒體呼吸受抑，這就是著名的Warburg效應。臨床上根據該原理利用18FDG-PET/CT檢查患者的糖攝取，由此判斷腫瘤的全身分佈。但迄今為止，對Warburg效應的分子機制仍是眾說紛紜，有人認為糖代謝關鍵酶的異常表達可能是腫瘤細胞在複雜環境下得以生存的有力武器。己糖激酶是糖酵解過程中的第一個限速酶，廣泛存在於各種細胞中，可催化葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖。在已知的己糖激酶家族中，目前認為
己糖激酶的2
（
HK 2
）在許多腫瘤中高表達，並且可促進腫瘤細胞的增殖能力
【1】
。在細胞內，HK2可結合於線粒體外膜上陰離子通道蛋白VDAC1，該結合對HK2的致癌作用至關重要
【2】
。但是目前HK2與線粒體結合與解離的動態調控機制尚不明確。
近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院
王琦
研究員、
薛蔚
教授聯合上海交通大學醫學院基礎醫學院
程金科
教授在
Nature Communications
線上發表了題為
Nature Communications
的研究論文。
SUMOylation controls the binding of hexokinase 2 to mitochondria and protects against prostate cancer tumorigenesis
該團隊首先透過蛋白三維結構預測，發現HK2可能被SUMO化修飾，隨後透過免疫共沉澱等方法證實了該修飾，並且鑑定出修飾位點為第315和492位賴氨酸，且SUMO特異蛋白酶SENP1介導了HK2的去SUMO修飾。透過一系列實驗發現，SUMO化修飾並不影響HK2蛋白的葡萄糖催化活性及蛋白穩定性。
研究人員進一步透過免疫熒光染色、線粒體分離等實驗系統證明SUMO化修飾可以調節HK2與線粒體外膜陰離子通道蛋白VDAC1的結合。VDAC1是線粒體外膜上最豐富的離子通道蛋白之一，對線粒體功能具有舉足輕重的影響。當HK2與SUMO共價結合後傾向於從線粒體外膜上解離，處於細胞質非線粒體組分中；而當SENP1介導HK2去SUMO修飾後，HK2則更容易與VDAC1結合，同時使細胞更傾向於糖酵解途徑。尤為重要的是，在前列腺癌細胞中去SUMO修飾的HK2更能促進腫瘤細胞的增殖並保護細胞免受多西他賽化療誘導的細胞凋亡的影響。此外，分析前列腺癌新輔助內分泌聯合多西他賽化療患者的組織晶片資料可見，SENP1-己糖激酶2軸的高表達與前列腺癌患者的預後呈負相關。
SUMOylation controls the binding of hexokinase 2 to mitochondria and protects against prostate cancer tumorigenesis
本文還邀請南開大學張旺教授創作一幅畫：SUMO在英語中有”相撲“之意，畫中雙關採用了日本相撲運動員代表SUMO蛋白，而掙脫了SUMO控制的小猴子（HK2）帶著6顆糖果，得以與樹（線粒體）上另一隻小猴子（VDAC1）牽手。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿科碩士研究生
該研究發現HK2可以被類泛素蛋白SUMO修飾，並且深入探討了SUMO修飾調控HK2與線粒體結合的具體分子機制及其在前列腺癌發生和治療中的意義。
和基礎醫學院
綜上所述，該研究提供了癌細胞中HK2未發現的翻譯後修飾的證據，並深入探討了SUMO修飾調控HK2與線粒體結合的具體分子機制，對進一步瞭解前列腺癌細胞代謝重程式設計及預防前列腺癌化療耐藥具有重要指導意義。
博士為本論文的共同第一作者，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院泌尿科
上官勳
研究員、
賀兼理
教授和基礎醫學院
王琦
教授為論文的共同通訊作者。
薛蔚
程金科
原文連結：
1。 K。 C。 Patra et al。， Hexokinase 2 is required for tumor initiation and maintenance and its systemic deletion is therapeutic in mouse models of cancer。
https://www.nature.com/articles/s41467-021-22163-7
24， 213-228 （2013）。
2。 D。 DeWaal et al。， Hexokinase-2 depletion inhibits glycolysis and induces oxidative phosphorylation in hepatocellular carcinoma and sensitizes to metformin。
參考文獻：
9， 446 （2018）。
