鼠疫是一種以老鼠跳蚤傳播為主的烈性傳染疾病，世界歷史上曾有數次鼠疫大流行，病死率極高，因鼠疫死亡的人數以千萬計，李自成的百萬大軍也深受其害。

明末，有眾多的起義軍，唯有李自成成功攻破京城，滅亡明朝。李自成帶著百萬大軍成功入京後，只顧著謀劃登基，沒有在意軍中的異樣。關外虎視眈眈的清軍攻打京城時，軍隊的戰鬥力大不如前，很快就戰敗。

史料記載，明末的這場鼠疫首先在山西爆發，後波及數省。李自成攻打京城之前，城內計程車兵就已有感染鼠疫的，當時醫療條件落後，沒辦法醫治，死亡率很高。而李自成攻打京城時是冬天，由於低溫，鼠疫傳播的速度沒那麼快，所以他也沒有在意。

開春後，氣溫回暖，給了鼠疫大肆傳播的機會。專家還指出，鼠疫特喜歡人多的地方，於是鼠疫迅速在百萬大軍中傳播。等李自成重視時，已經晚了。

為何清軍沒有被影響呢？因為清軍與漢人的作戰方式不同，還有馬匹這道天然屏障的保護。滿族人在關外一直是遊牧為主，生活在馬背上，精通射箭。長時間下來，他們擅長在馬背上作戰，提高了戰鬥力，也稱為騎兵。而漢人一直是以步兵為主，很少有騎兵。恰好傳播鼠疫的跳蚤很不喜歡馬身上的味道，所以清軍才沒有感染鼠疫。鼠疫大大削減了李自成軍隊的作戰能力，即使在人數上有優勢，但抵不過天災，清軍本就驍勇善戰，李自成戰敗毫無意外，鼠疫在此戰中起了重要作用。

1910年11月，我國哈爾濱也爆發了一次鼠疫，持續了六個多月，波及半個中國。鼠疫由沙俄西伯利亞經滿洲里傳入哈爾濱。9日早晨，一名中東鐵路工人在居住的房屋中因鼠疫死亡，他是三天前從滿洲來到哈爾濱的，隨後鼠疫在哈爾濱、東北地區迅速蔓延，市內平均每天死亡50人左右。政府立即採取措施防止鼠疫蔓延，撥款設立驗疫所，聘請醫生進行防疫消毒；呼籲老百姓要打掃好自家衛生，印發大量防疫傳單給每家每戶。

在伍連德等人的努力下，採取一系列措施，鼠疫才得到控制。1911年4月底，席捲東北三省等地的鼠疫才被完全消滅，這場鼠疫也造成了6萬多人死亡。

2019年5月，兩名俄羅斯遊客疑似死於鼠疫，蒙古迅速採取措施，隔離100多人，其中11人被無限期隔離。醫療較發達的今天，也不能完全治好鼠疫，三百多年前就更不可能了，李自成的失敗或許是天意。