明武宗駕崩後，楊廷和擁立興獻王之子朱厚熜即位，對明世宗朱厚熜可以說有擁立之功，同時對明武宗時期的一系列弊政進行了糾正，因而對朝廷、對江山社稷也有撥亂反正之功。然而，有功於明世宗的楊廷和，卻在朱厚熜即位後不久，便被迫辭官歸隱，其子楊慎更是被髮配雲南，而造成這種結果的，便是著名的“大禮儀之爭”。
明世宗朱厚熜即位之前，君臣矛盾已經初現端倪
楊廷和於明憲宗成化年間入仕，歷仕明憲宗朱見深、明孝宗朱佑樘、明武宗朱厚照三朝，自正德七年（1512年）出任內閣首輔後，楊廷和雖然成為了明武宗重要的輔臣，但由於正德皇帝實在太有個性，君臣之間矛盾極深。
正德十六年（1521年）二月，明武宗朱厚照病情加重，司禮監太監魏彬跑到內閣，表示太醫已經無能為力，希望朝廷能夠拿出萬兩銀子從民間招募名醫，然而楊廷和對此卻置之不理，反而討論起了倫理等級秩序問題，顯然已經是在考慮繼承人問題了。楊廷和此種行為，顯然不是人臣之道。
同年三月十四（4月20日），朱厚照駕崩，楊廷和引《皇明祖訓》“兄終弟及”為據，請立武宗從弟、興獻王之子朱厚熜繼統，在得到皇太后張氏首肯後，楊廷和擬發遺詔，派人前往安陸府（今湖北鍾祥）迎接朱厚熜入京即位。
而從朱厚照駕崩，到四月二十一日（5月27日）朱厚熜即位，卻有著長達三十七天的空檔期，這期間的朝政大權卻是掌握在楊廷和手中的。也正是在此期間，楊廷和以朱厚照遺詔的名義，對正德朝的一系列政策進行了根本性的扭轉，雖說此舉是為了撥亂反正，但也足見楊廷和在朝廷中的威信和權力。
而就在朱厚熜抵達京城後，楊廷和便將起草好的登基詔書遞了上去，結果不久便有文書房的官員跑到內閣，表示想要對詔書進行修改。結果楊廷和反說，
“以前有了不同意見，你們動不動說是陛下的意思。現在也是新天子的意思？我們一會祝賀新天子即位後，當面上奏，要問一問是誰想刪削詔書草稿”。
事實上，在楊廷和與禮部官員擬定的程式中，朱厚熜都是按照皇子即位的慣例來登基的，朱厚熜抵京後，先由東安門進入文華殿小住，百官次日遞上勸進表，等新皇帝答應後，再選擇吉日即位。而朱厚熜看過之後便表示，
“遺詔讓我即皇帝位，沒有讓我做皇子嘛”。
抵達京師後，楊廷和請求按照禮部擬定的儀式辦理，朱厚熜根本不聽，而是直接到行殿中接受了勸進表，由大明門直入京師裡邊，拜見了大行皇帝的神前案几，中午就即了帝位。
朱厚熜即位之後，雖然對楊廷和仍然極為禮遇，對於他提出的一些意見建議，也都虛心表示了接納，對於楊廷和貶謫和提拔的官員，也都予以了透過。然而，這只是朱厚熜剛剛坐上皇位的緣故，這對君臣之間的矛盾，實際上在楊廷和擬定的登基儀式上便已經埋下了。
即位不久大禮儀之爭爆發，楊廷和最終被罷官免職
新君即位之後，接下來的首要問題，便是關於先帝及其生父母的尊號問題了。同年五月七日，禮部尚書毛澄按照首輔楊廷和的意思，率領文武大臣上奏，請皇帝遵照漢定陶王、宋濮王的例子，尊明孝宗朱佑樘為皇考（父親），而以興獻王朱祐杬為皇叔考（叔父），楊廷和隨後上書附議。侍郎王瓚表示朱厚熜入繼的是皇帝位，不是做了別人的後裔，結果被楊廷和貶調南京。
朱厚熜接到奏摺後極為不悅，多次召見楊廷和表示想要改父親的尊號，但卻遭到楊廷和的堅決反對，無奈之下朱厚熜只好下旨讓大臣們再度討論，結果楊廷和與蔣冕、毛紀一起上書，表示應該遵循宋儒程頤的《濮議》，至於興獻王的祭祀，可暫時由崇仁王主持，若是皇上以後生了皇子，可將第二個皇子作為興獻王后人，再改封崇仁王為親王。
朱厚熜仍然不悅，讓楊廷和等人務必從古籍中廣泛考證，毛澄等人也再三上奏，堅持原來的決議，朱厚熜將這些奏章留中。與此同時，朱厚熜的母親蔣氏也怒道，“安得以吾子為他人子！”
朱厚熜更是要辭去天子之位，侍奉母親蔣氏返回安陸。
同年七月，進士張璁表示漢哀帝、宋英宗雖然是漢定陶王、宋濮王之子，但那是因為漢成帝和宋仁宗無子，因而兩人自小便被養於宮中，立為皇嗣。而明孝宗卻有明武宗這個兒子，且明武宗此前也曾在位，因此不應該遵循前例。朱厚熜於是將張璁的奏摺給楊廷和等人看，楊廷和則以“秀才不懂國家大事”為由，又將奏摺送回了宮中。
不久，朱厚熜親自召見楊廷和與蔣冕、毛紀，給他們一個親筆指示，要他們尊崇自己的親生父母為皇帝、皇后，再度遭到楊廷和的堅決反對，直接封還了朱厚熜的手詔。
九月，朱厚熜母親抵達京城，朱厚熜再次表達了想尊稱興獻王、王妃為皇帝、皇后意思，楊廷和當然再度反對，同時以罷免官職相威脅，而大臣中諫諍的也有一百餘人。
朱厚熜迫不得已，只得在嘉靖元年（1522年）下詔，稱孝宗為皇考、慈壽皇太后為聖母，興獻王、王妃為本生父母，不稱為皇帝、皇后。
嘉靖二年（1523年），張璁與桂萼、胡鐸互相辨析大禮議。同年十一月，桂萼上疏，重提此事，明世宗於是在次年正月要求再次廷議，並於四月召張璁、桂萼至京師集議大禮，行至鳳陽，奉敕“不必來京”，遂還南京。不久，張璁、桂萼上書，表示應該去掉“本生”兩字，否則再也沒有理由爭論了，此舉立即遭到了楊廷和一派則有多達“八十餘疏二百五十餘人”的反對。
嘉靖三年（1524年）正月，眼看皇帝又要作妖，楊廷和再度上書請辭。面對這個先後四次封還自己親筆批示，上書近三十餘篇的首輔，嘉靖帝這次沒有再慣著他，直接批准了他的致仕，即使給事中、御史紛紛請求挽留，朱厚熜也都不予答覆。
“左順門慘案”爆發之後，楊廷和之子楊慎被髮配
楊廷和被罷免之後，張璁、桂萼於嘉靖三年（1524年）五月奉召至京，在朝中群情憤懣的情況下，兩人剛抵京城便立即遭到朝中大臣的彈劾，甚至面臨被捕殺的威脅。不過，此時朱厚熜的皇位已經穩固，在他的支援下，兩人不僅沒有被殺，反而被晉升為翰林學士，專門負責處理禮儀問題。
嘉靖三年（1524年）七月，朱厚熜在左順門召見群臣，表示將為生母章聖皇太后之尊號去“本生”二字，這表示朱厚熜將重新議定其父母的尊號。結果，朱厚熜此舉立即在朝中引起了軒然大波，朝中大臣紛紛上書表示反對，然而卻被下定決心的朱厚熜全部留中不發。
與此同時，朱厚熜正式下詔改稱生父為恭穆皇帝，在父親辭職後多次請辭不成的楊慎“又諧學士豐熙等疏諫。不得命，偕廷臣伏左順門力諫”，朱厚熜大怒，命人“執首八人下詔獄”，訊息傳出後，立即引起了朝臣們的同仇敵愾之心。
楊慎約集同年進士檢討王元正等人，言道，“國家養士一百五十年，仗節死義，正在今日”。於是，多達231位大臣（《明史》稱229人），在金水橋、左順門一帶列宮大哭，抗議非法逮捕朝臣，聲徹宮廷。朱厚熜多次令引禮監太監勸退群臣，但大臣們卻已經抱定了仗節死義”的決心，死諫不退。
朱厚熜大怒，隨即下令將134人收監，並對五品以下的180餘人施以廷杖，當場打死17人。楊慎於七月十五被捕，十七日被廷杖一次，死而復甦；隔十日，再廷杖一次，幾乎死去，然後充軍雲南永昌衛。
終世宗一世，六次大赦，楊慎終不得還，按明律年滿六十歲可以贖身返家，但無人敢受理，最終於嘉靖三十八年（1559年）七月病逝於昆明。
嘉靖三年（1524年）九月，張璁與禮部尚書席書及桂萼、方獻夫等奉詔召集大臣於闕右門辨議大禮，這次張璁等人大獲全勝。最終，明世宗朱厚熜以明孝宗為皇伯考，昭聖皇太后為皇伯母。生父興獻王為皇考，生母章聖皇太后為聖母，明武宗朱厚照為皇兄，莊肅皇后為皇嫂。
