抗癌的關鍵是早發現早治療，如果一發現就是晚期，那麼通常不管採取哪種治療手段，患者的生存期都不太樂觀。比如肺癌，發現得早的話，十有八九活過五年沒問題，然而晚期患者的五年生存率不到10%。不過也有例外，從這些幸運兒身上我們往往能得到不少啟示。

今天給大家分享一個案例，看看一個女性肺腺癌患者是如何憑著靶向聯合治療闖過十年生存大關的。

EGFR靶向治療，為她贏得八年時間

2010年5月，一名白人女性因呼吸困難和右側胸痛而就醫，胸部CT檢查發現有一個3。5釐米的肺部病灶，病灶位於中部肺葉，並侵襲到胸膜。經CT引導的經皮穿刺活檢證實為IV期肺腺癌。和中國很多女性肺腺癌患者一樣，這名患者也從不吸菸。

肺腺癌一般都有驅動基因突變，可以用靶向藥物。患者做了檢測，的確發現了EGFR基因的19號外顯子缺失突變。

患者開始使用吉非替尼進行靶向治療，用藥劑量是每天250毫克。經過治療，病灶縮小，達到部分緩解，而且耐受性比較好，沒有太大副作用。一般患者使用吉非替尼10個月左右就產生耐藥性了，而這個患者比較幸運，一直用了4年。

2014年8月，患者胸部CT檢查發現病情惡化，肺部病灶增大。於是在吉非替尼的基礎上，加入了化療藥物培美曲塞進行聯合治療。效果如何呢？患者的病情雖然沒有繼續惡化，但也沒得到緩解，只是保持了穩定。聯合治療進行了6個月。

2015年5月，患者因為胸壁浸潤導致了相關症狀，進行了胸部的姑息性放射治療。

2015年12月，患者病情再次惡化，肺部對側開始有新的結節，為此進行了穿刺活檢，分子診斷結果表明出現了EGFR基因的T790M突變。此時第三代靶向藥物奧希替尼正值臨床試驗階段，患者參加了臨床試驗，每天使用80毫克的奧希替尼。2個月後，胸部CT顯示病灶顯著縮小，達到了部分緩解。接下來的兩年時間裡，患者一直使用奧希替尼單藥進行治療。

MET擴增，奧希替尼和克唑替尼的組合拳彰顯威力

2018年8月，患者複查胸部CT，發現中葉病灶變大，於是再次進行了活檢，基因測序發現EGFR基因19外顯子缺失突變和T790M突變仍然存在，同時還發現有MET基因低水平的擴增。

圖1。不同治療時期的分子檢測結果

透過原位免疫雜交技術，證實了患者MET基因擴增，MET/CEP7的數值為6。9，MET基因的擴增是導致奧希替尼耐藥的主要原因。而當時有針對性的主要藥物是克唑替尼，該藥的靶點包括ALK、ROS1和MET等。

2018年11月，患者開始使用奧希替尼和克唑替尼的組合給藥。奧希替尼以80毫克/40毫克的劑量開始隔日服用，也就是第一天吃80毫克，第二天就吃40毫克；克唑替尼是每天兩次，每次200毫克。

給藥4周以後，CT檢查發現左肺結節完全消失，但患者出現了2級疲勞，2級嘔吐和食慾下降。為此克唑替尼的劑量改為每兩天一次，每次200毫克。減少了克唑替尼的劑量之後，藥物副作用開始有所改善，而且沒有影響治療效果。

2020年3月，也就是16個月後，患者出現了呼吸困難、咳嗽和胸痛，CT掃描顯示雙側胸廓進展。再次進行穿刺活檢，發現除了先前就有的EGFR基因突變和MET基因擴增，沒有出現新的基因突變，於是開始增加藥物劑量，奧希替尼每天80毫克，克唑替尼每天兩次，每次200毫克。劑量增加後，症狀迅速緩解，兩個月後的CT掃描顯示雙肺的病灶顯著縮小，達到了部分緩解。

圖2。奧希替尼聯合克唑替尼治療時病灶的變化情況

至此，患者已經接受了19個月的聯合治療，如果全劑量給藥，患者會出現2級貧血、2級疲勞和2級的下肢浮腫等不良反應，但還能耐受。

啟示：為何她可以闖過10年大關

MET基因擴增是第一代、第三代EGFR靶向藥的主要耐藥原因，約佔獲得性耐藥的5-20%。目前有多項臨床試驗正在驗證EGFR和MET靶向藥物組合療效，如奧希替尼與沃利替尼的聯合，在第一代和第二代EGFR靶向藥物耐藥患者中可以獲得52%的治療應答率，在第三代靶向藥物耐藥的患者中實現了28%的治療應答率。

對於奧希替尼耐藥且出現MET基因擴增的患者，臨床試驗正在開展，可以組合使用奧希替尼和沃利替尼這兩種靶向藥物。實際治療過程，很多患者朋友也會使用MET靶向藥來聯合奧希替尼治療。

最後我們一起看看這個案例給我們的啟示。

1。 患者在每一次病情惡化時，都進行活檢並基因檢測，明確耐藥機制再去用藥。這一點很多時候會被大家忽視，比如不想受穿刺的痛苦，根據感覺推斷著來用藥。如果沒有明確耐藥原因，盲試是很耽誤治療時機的。

2。 第一代靶向藥物耐藥之後，從聯合培美曲塞的化療裡爭取了時間，患者2014年8月第一代靶向藥物吉非替尼耐藥後，開始聯合使用培美曲塞進行放療，直到2015年12月再次活檢才開始使用奧希替尼。這樣為第二種靶向治療爭取了時間——靶向治療一般都會出現耐藥，只是時間早晚的問題，如果能透過聯合化療穩定病情，那麼就有更多的靶向療法可以可以在將來使用。總之，不要將好用的牌（比如靶向治療）短時間內就打完了，要省著點用。

3。 奧希替尼和克唑替尼聯合使用時，先從低劑量給藥，觀察治療效果，在病情穩定的情況下堅持低劑量用藥16個月，以至於後期病情惡化時，加大給藥劑量患者仍能獲益。

這個真實的治療經歷，值得大家在實際治療時參考，選擇一個最合適的治療方案。

對於晚期肺癌，如果可以堅持10年，一定會有更好的藥物和措施出現，如果能再繼續堅持更長的時間，什麼樣的可能都會發生。

堅持，等待，陪您一起等候希望的曙光！！

參考文獻

Miriam Blasi， et al。，Combination of Crizotinib and Osimertinib in T790M+ EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer with Emerging MET Amplification Post-Osimertinib Progression in a 10-Year Survivor： A Case Report，Case Rep Oncol 2021；14：477–482