1861年10月，石達開打出廣西，決心再進圖四川。但其大軍八次搶渡長江，都未獲成功。

1862年9月，石達開在川南綦江東溪會集諸路人馬，商定了一個分道進軍，奇襲成都的戰略。他決定分軍三路：

由賴裕新部為前軍，自西南方走雲南，經沾益、平彝（富源）、宣威，由米糧壩（巧家）渡金沙江進入四川。

由李福猷部為後軍，經貴州威寧、水城、遵義、桐梓等地，直趨四川酉陽（今屬重慶），造成進攻川東的聲勢。

石達開則自領中軍，仍從敘州（今宜賓）以南地區進兵，分五路入川，雖屢勝清軍，但在金沙江南橫江鎮，苦戰二十餘天，打了一個大敗仗，傷亡慘重，只得退入雲南境內休整。

這時，他得到賴裕新部已由米糧壩順利渡過金沙江北進的喜訊，心情十分歡暢；立即率領主力四萬餘人，決定循著賴部行進路線，亦步亦趨，兼程北進。

1863年4月，石達開大軍順利地從米糧壩渡過了金沙江。北岸佈防的清軍已被後軍李福猷所吸引，往東去了。但自此以後，由於戰線拉長，石達開和李福猷、賴裕新兩軍都失去了聯絡，他們只能是各自為戰的孤軍了。

這是石達開第四次進入四川，也是最後一次。

渡過金沙江後的石達開軍，最初還是很有戰鬥力的。5月3日，他設伏於安寧河邊一舉殲滅來自寧遠（西昌）的幾千名敵軍，但這也是他人生最後的一場勝仗。也許這一仗使他產生了輕敵冒進的負面觀念，為後來的覆滅埋下了禍根。

當時四川境內形勢對石達開已不利。原與石達開有聯絡、呼應的李永和、藍大順起義已陷低潮，李永和被俘處死，藍大順潰走陝西。四川總督駱秉章得以全力對付石達開。

駱秉章是太平天國的老熟人了，他和洪天王是老鄉，都是廣東花縣人，後有人編纂說他倆小時候讀私塾時是同學，洪秀全有一天說：“我總有一天會造反，推翻它。”駱秉章則說：“你要造反，我就打倒你。”後兩人的話雖都有得到應驗，但這段故事卻是假的，因為出身大家族的駱秉章比洪秀全大了20歲，駱秉章金榜題名，高中進士時洪秀全還剛啟蒙讀書，兩人是不可能同窗共讀的。

在整個太平天國運動時期，駱秉章名聲雖不及曾國藩等那麼顯耀，但其實他也是個很重要的角色，他兩任湖南巡撫，說服曾國藩出山練軍，重用左宗棠，配合招募及團練並扶持湘軍，將湖南打造成湘軍最重要的後勤基地，他在治軍治省方面具有很強的政事能力，所以在四川面臨太平軍進軍壓力和境內起義不斷時，曾國藩舉薦他擔任四川總督，帶領一萬湘軍入川。

而此時石達開卻不知就裡，只是急於向目的地成都進軍。他不知道，他的老對手已經做好了萬全準備等待著他的到來。