根據美國FDA官網資訊，當地時間2月3日，德國默克（MerckKGaA）旗下EMD Serono公司的口服MET抑制劑Tepmetko（tepotinib）批准上市，用於治療攜帶MET外顯子14（METex14）跳躍變異的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
該品種首先於2020年3月在日本上市，用於治療不可切除、METex14跳躍的晚期或複發性NSCLC患者。這是全球首個獲批上市的口服MET抑制劑。歷經數十年，MET靶點終於迎來春天。
▲Tepotinib結構式，來源於FDA官網label檔案
Tepmetko在美批准的關鍵性臨床試驗是一項名為VISION的單臂、多中心、開放標籤臨床2期研究。總計152名攜帶METex14跳躍變異的晚期或轉移性NSCLC患者接受了Tepmetko的單藥治療。他們不攜帶EGFR或ALK基因突變。
結果顯示，Tepmetko在初治和經治患者中均達到43%的總緩解率。初治和經治患者的中位緩解持續時間（DOR）分別為10。8個月（95% CI，6。9-NE）和11。1個月（95% CI，9。5-18。5）。67%的初治患者和75%的經治患者的緩解持續時間為6個月以上，30%的初治患者和50%的經治患者的緩解持續時間為9個月以上。
▲關鍵臨床試驗有效性資料，來源於FDA官網label檔案
肺癌，世界上最常見的惡性腫瘤之一。2018年全球新診斷肺癌病例接近210萬，死亡病例達176萬。非小細胞肺癌佔所有肺癌病例的80-85%，初診NSCLC患者中約20%為早期，約25%為區域性晚期，55%已發生遠處轉移。NSCLC患者5年生存率很低。
歷經數十年，隨著分子生物學的發展，NSCLC的治療也朝向更加精準的治療方式。最常見的治療靶點包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、KRAS、HER2、c-MET及RET等。
在2020 V5版NSCLC治療指南中，在晚期NSCLC四大常規驅動基因EGFR，ALK，ROS1，BRAF檢測的基礎上，新增了MET基因14突變的檢測和RET基因融合的檢測，形成了六大必查基因。
MET是NSCLC比較常見的突變，外顯子14跳躍突變檢出率達3-4%。MET是一種絡氨酸激酶受體，它的過度啟用與腫瘤發生、發展、預後與轉歸密切相關，過度啟用會導致其下游訊號途徑的啟用，最終導致細胞的轉化、增殖和抵抗細胞凋亡、促進細胞生存、引起腫瘤轉移、血管生成及上皮—間充質轉化（EMT）等。
▲c-MET訊號通路，圖片來源於參考資料3
Teotinib，作為全球首個獲批上市的口服MET抑制劑，真正讓它具備了重大意義的是，MET突變本身的特質——它是肺癌患者EGFR繼發耐藥突變之一。
對於EGFR突變而言，醫生和患者都知道，當一代藥物耐藥後，50%的患者會產生T790M繼發突變，可以繼續服用第三代EGFR靶向藥進行治療。那麼問題來了，剩下的50%患者怎麼辦呢？在所有的繼發突變中，MET佔據了非常重要的位置。MET擴增還是EGFR/ALK靶向藥耐藥的常見原因。在第一代/二代EGFR抑制劑耐藥後，約有10%-20%的患者會出現MET擴增；而奧希替尼用於一線或二線治療耐藥後都有15%-19%的患者出現MET擴增。對於這部分患者來說，Teotinib成了一劑良藥。這便是Teotinib劃時代的意義所在。
國際上目前共有兩款藥物走在前列，分別是德國默克公司的Tepmetko（tepotinib）、諾華的Tabrecta（capmatinib）。
去年5月，諾華的MET抑制劑Capmatinib，是FDA批准的首款MET外顯子14跳躍突變轉移性NSCLC特異性靶向療法。根據2020年V5版NSCLC治療指南，對於MET14突變患者，NCCN優先推薦今年FDA批准的Capmatinib。
在中國，雖然尚無靶向MET異常相關適應症的藥物獲批，但也有在研藥物在開發中，例如和黃的Volitinib只差臨門一腳。
首個國產MET抑制劑Volitinib（沃利替尼）疾病控制率高達95。1%，資料驚豔亮相2020ASCO。目前該品種得到了中國NMPA的受理，期待中。
MET已經成為當下癌症領域的熱門研究靶點之一，MET抑制劑的批准對於醫藥研發工作者及NSCLC患者來說，具有劃時代的意義。Teotinib目前已在日本和美國上市，期待下一站是中國。另外，沃利替尼，首款國產創新型MET抑制劑，已表現出非常大的潛力和優勢。這款藥物如果成功上市，將極大改善這類肺癌患者的預後，對於目前無藥可用的國內患者來說，意義非凡。
參考資料
1。 FDA官網
2。EMDSerono官網
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