在揭示微生物和宿主互作的分子基礎並將其精準操控方面，化學生物學家獨具匠心。
大千微生物，由多種細菌、真菌、病毒共同構成，它們的生活與動植物宿主聯絡緊密。它們自身之間、與宿主之間，都持續透過基本由生物分子驅動的交流來相互作用。雙方都會產生化合物影響另一方，從而相互合作和競爭。因此本期我們刊出了一系列綜述文章，探究微生物-宿主關係及其在分子水平上受干擾後產生的影響。
健康微生物給宿主帶來的最明顯的益處，或許是阻止外源潛在致病種定植。生態位建立完好的本地微生物群，能在可用空間和資源上競爭勝過入侵物種。然而，微生物群的作用可能更加精細複雜，比如根據晝夜節律驅動的抗菌肽生產，預判宿主進食帶來的入侵者，提前促進宿主固有免疫
哺乳類等動物能透過飲食一定程度上調整微生物群的構成，而植物則能透過自身產生大量自然生物活性產物，將其塑造微生物組的能力提升到另一水平。Weng等人［1］討論了植物如何產生毒性化合物以抵禦病原體和草食動物，以及如何產生代謝物專門吸引所需微生物群定居，比如用黃酮吸引互惠共生的真菌、產生不穩定的（E）-β-石竹烯以招攬對昆蟲致病的線蟲。
人體內，大腸桿菌（Escherichia coli）是腸道菌群中最知名的居民之一。雖說現代科學已經在實驗室大量利用大腸桿菌異源生產多種實用的生物分子，但腸道內發現的“野生型”菌株自然地合成自己的生物活性代謝物。如Gatsios等人所述［2］，這些自然產物對宿主和其他腸道菌群，都會產生深遠影響。比如說，微菌素（microcin）能阻止其他細菌定植，毒性物質大腸桿菌素（colibactin）的DNA烷基化活性與胃癌相關。但和大腸桿菌不同，多數人體腸道菌群的成員要麼無法在實驗室培養，要麼是宿主體記憶體在的水平低，因此無法直接檢測到他們的特徵代謝物、也難以組裝他們的基因組。隨著更復雜的生物資訊學方法的發展，將有利於發現新的微生物組相關代謝物，例如MetaBGC，就能處理極為分散的宏基因組資料。
微生物群產生的分子不僅影響宿主區域性，還影響遠處器官系統。“腸-腦軸”，指在人腦中發現的代謝物源於腸道菌群，這是微生物群代謝物存在遠端影響的一個特別突出的例子。例如，牛磺酸、短鏈脂肪酸（SCFA）、γ氨基丁酸等，這些都是由腸道微生物產生，能影響宿主的神經和行為的已知複合物。若干擾正常的腦腸軸訊號通路，則會導致運動缺陷等跡象。Chaudhari等人［3］探討了人類的微生物組和多種疾病之間的關聯如何建立，從研究微生物組成變化與疾病狀態之間的相關關係，推進到了確定菌株特異、分子特異的因果關係。
Zhou等人［4］評論說，人們發現微生物群組成與年齡相關疾病（如糖尿病和感染）的抵抗力有關。微生物來源的SCFA水平，尤其是丁酸，隨年齡有下降趨勢，而SCFA補充劑對於結腸炎、糖尿病等疾病具有保護作用。長壽的人往往擁有獨特的微生物組，產特殊次級膽汁酸的物種更為豐富［Grant RH1］，比如說，產生的石膽酸衍生物能抵抗病原體感染，提供保護作用。另一類細菌來源的次級膽汁酸，脫氧膽酸衍生物，能拮抗法尼醇X受體產生抗糖尿病的作用， Chaudhari等人也探討了這一發現［3］。
膽汁酸的生物合成這個例子，能很好地說明宿主和共生微生物之間潛在的複雜相互作用。初級膽汁酸在哺乳動物肝臟中合成，再由腸道菌群修飾，轉化成次級膽汁酸，或經膽鹽水解酶水解掉。代謝物在宿主和微生物間來回傳遞，這樣交織的通路在氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide， TMAO）也有。它是一種與動脈粥樣硬化相關的代謝物。腸道菌群把高脂肪飲食中的膽鹼代謝為三甲胺（trimethylamine， TMA），後在肝臟中轉化為TMAO。這種情況下，宿主飲食導致了線粒體生物能學上的損失［Grant RH2］，這使有cutC酶的大腸桿菌有了適應優勢，該基因能把膽鹼轉化為TMA。
對於微生物群和宿主間的相互影響在分子水平上的詳細理解，有助於設計和實施更精準的醫學和環境干預手段。瞭解參與微生物衍生分子生物合成的酶，將有助於設計藥物，例如能改變結合膽汁酸構成的膽鹽水解酶抑制劑。謹慎地構建合成型微生物群，有可能提高糞便菌群移植效率，比如精確組合那些能提高丁酸鹽水平的菌株。合成生物學工具和蛋白質工程，也都可以用於開發有用的益生菌株，專門靶向相關分子訊號。近期開發的酵母菌株即為一例，它能攔截胞外ATP［Caitlin RH］，干擾其促進炎症性腸病的作用。
本期內容及文獻中列舉的微生物組化學交流，自然只是種間關係很小的一部分，動植物宿主體內外尚有無數此類關係有待發現。化學生物學為此提供了工具和視角，以發現新的微生物群相關複合物，闡明物種間影響的分子基礎，以及利用這些知識操控這些相互作用造福人類。
參考文獻：
1。 Weng， JK。， Lynch， J。H。， Matos， J。O。et al。 Nat Chem Biol。（2021）。 https：//doi。org/10。1038/s41589-021-00822-6
2。 Gatsios， A。， Kim， C。S。 & Crawford， J。M。Nat Chem Biol。（2021）。 https：//doi。org/10。1038/s41589-021-00807-5
3。 Chaudhari， S。N。， McCurry， M。D。 & Devlin， A。S。Nat Chem Biol。（2021）。 https：//doi。org/10。1038/s41589-021-00861-z
4。 Zhou， Y。， Hu， G。 & Wang， M。C。Nat Chem Biol。 （2021）。 https：//doi。org/10。1038/s41589-021-00837-z
原文以Molecular conversations為標題發表在2021年9月22日的《自然-化學生物學》的社論版塊上
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doi: 10.1038/s41589-021-00891-7
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