原創 蠟筆小新 醫學界兒科頻道 收錄於合集#兒科病例 63 個 #蠟筆小新 1 個
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醫生要怎樣，才能診斷出自己沒有診斷過，甚至沒有聽過的疾病呢？
編者按
「小兒醫，大探案」是醫學界兒科頻道兒科蠟筆小新首先推出的病例學習模式，以嚴密的醫學邏輯思維，對病例進行層層剖析、刨根究底，帶你逐漸接近疾病背後的「真兇」。每一層分析到了轉折點，透過提出一個問題讓讀者思考，然後再進入下一層次的推理和思辨。
高能病例，行文過程中會留下一些蛛絲馬跡，是判斷疾病「真兇」的重要線索。如果你是醫生，你可能會從案例中「受益匪淺」；如果是非醫學人員，你可能會感受到醫生在與疾病戰鬥時有多麼不容易。下面開始本次的疾病探索病因之旅吧！
溫馨提示：高能病例，全文約9100字，分為上下篇，閱讀需要5-10分鐘。
為什麼敢說這個病例一輩子只能見到一次？不只是這種病因罕見，而且此病以這種形式表現也幾乎絕無僅有。
這是一個10年前的病例，那時候我還在讀本科，研究生時聽前輩講起這個故事的時候，能感受到這個病例能明確診斷真心不容易。
剖析一個經典病例，比學習一百個普通病例更能讓人受益匪淺。
這種疾病罕見，卻與許多常見病有相似的表現，極易診斷為我們常見的疾病。但如果沒有明確病因，治療效果很差。因此，我們學習病例，本質上是學習剖析病例的思路。
1
身面浮腫1個月，屬於哪種水腫？
過完3歲生日不久，男孩小龍（化名）突然出現雙眼瞼水腫，令人恐懼的是水腫很快波及整個頭面部，向下蔓延到雙下肢。更令人詫異的是，小龍除了身面浮腫，沒有其他不適症狀。
1。（單選）下列不屬於水腫的發病機制的包括（ ）
A。細胞外液容量增多（水鈉瀦留）
B。組織液生成增多，或回收減少
C。淋巴迴流減少
D。病毒感染
鄰居老王是個鄉村醫生，他說小朋友臉腫起來，經常都是腎有問題，要留意一下尿液是否有泡沫，小龍父母說沒有。
王醫生說，比較常見的病因，比如腎病綜合徵、急性腎小球腎炎、腎盂腎炎之類的，導致腎臟排出過多蛋白質，從而導致血液中白蛋白水平下降，低蛋白水腫導致身面水腫。
一說到是腎臟出問題，把小龍一家人都嚇死了，趕緊帶著孩子到當地最好的人民醫院住院。
醫院檢查發現：
谷丙轉氨酶（ALT）51。7 IU/L，穀草轉氨酶（AST）118。5 IU/L，肌酸激酶（CK）245。9 U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）211。9 U/L，白蛋白（ALB）15。8 g/L；
心電圖III和AVF出現異常Q波、T波，心臟彩超未見異常，24小時尿蛋白0。5 g/d，尿常規尿蛋白（1+）。給予頭孢呋辛鈉、門冬氨酸鳥氨酸靜脈滴注。
從水腫範圍來說，可以分為全身性水腫和區域性性水腫，小龍顯然屬於全身性水腫。
2。（多選）下列屬於區域性性水腫的是（ ）
A。炎性水腫（如癤腫、蜂窩織炎、丹毒和蟲咬傷等）
B。區域性損傷性水腫（如區域性組織損傷後出現腫脹和疼痛）
C。血管神經性水腫（如食物或藥物引發的區域性水腫）
D。靜脈阻塞性水腫（如上腔靜脈阻塞綜合徵、血栓性靜脈炎等）
E。淋巴性水腫（如絲蟲感染導致的橡皮病，流行性腮腺炎等）
從病因角度來說，全身性水腫分為腎性、心性、肝性、營養不良性、內分泌性、結締組織病和水鈉瀦留性水腫。那麼，小龍屬於哪一種原因導致的全身性水腫呢？
3。（單選）根據以上有限的資訊，你覺得小龍屬於那種原因的水腫（ ）
A。腎性水腫
B。心性水腫
C。肝性水腫
D。營養不良性水腫
E。不清楚
我相信多數人會選A：腎性全身性水腫。
為什麼呢？因為小龍尿液分析尿蛋白陽性，24小時尿蛋白升高。上述檢驗提示，肝酶輕微升高，心電圖雖然有異常，但是心臟彩超正常，因此心和肝導致的水腫的可能性不大。
而其他原因導致的水腫，目前缺乏相關證據。
▎小知識：
正常兒童尿中僅含有微量蛋白，通常≤100mg/（m2·24h），定性為陰性。若尿蛋白＞150mg/d，或者100mg/L，則尿常規定性為尿蛋白陽性。那麼，什麼叫“大量蛋白尿”呢？大量蛋白尿指尿蛋白＞3。5g/d。
2
屬於哪一種腎性水腫？
腎臟疾病導致的全身性水腫，常見的疾病包括急性腎小球腎炎、急進性腎炎、慢性腎炎、腎病綜合徵、腎炎性腎病、先天性腎病和腎盂腎炎等。
那麼，小龍屬於哪一種腎性水腫呢？
當地人民醫院認為，小龍水腫起病隱匿，由眼瞼起病，逐漸發展至全身，尿蛋白檢測陽性，可能是腎病綜合徵，但是似乎又沒有達到腎病綜合徵的診斷標準。
其一，雖然尿蛋白陽性，但是遠沒有達到大量蛋白尿的標準；其二，也有嚴重的低蛋白血癥，且與其蛋白尿水平不相稱。
我們知道，腎病綜合徵的4個診斷標準，即：
（1）大量蛋白尿（＞3。5g/L）；
（2）低蛋白血癥（ALB＜25g/L）；
（3）水腫；
（4）高脂血症（TC＞5。7mmol/L）。
前兩者為診斷的必要條件。
如果從這個角度說，小龍並不能診斷為腎病綜合徵。
此外，人們醫院的醫生分析發現，患兒並非其他腎臟疾病可以解釋，因此建議轉診至某醫科大學附屬醫院就診。
醫科大附屬醫院檢查發現尿蛋白依然是1+，潛血2+，尿蛋白為629。8mg/d，診斷考慮腎病綜合徵，給予強的松、抗感染及對症支援治療。治療半個月，複查尿蛋白223。8mg/d，認為治療好轉，激素減量後出院。
出院後，小龍逐漸出現腹脹，雙下肢浮腫明顯，當地尿液分析尿蛋白陰性，24小時尿蛋白較前沒有升高。從這一點來說，似乎並非由於疾病控制不佳，尿蛋白排出增加，導致更嚴重的低蛋白血癥及腹水腹脹。
那麼，會是什麼原因呢？
3
轉戰省城最好的兒科醫院
病因仍撲朔迷離
鑑於已經在兩家大型的三甲醫院診治效果欠佳，家長決定帶著孩子來到省城，來到廣州市婦女兒童醫療中心就診。
除了前面的病史之外，醫生問病史發現了特殊的情況：1年前患兒曾因“感冒”發熱，在當地發現貧血，給予輸血；3個月前再次因感冒後，家人覺得患兒顏面蒼黃，於當地檢查發現貧血，口服多維鐵治療1個月。
但是，醫生檢視前兩次住院，血常規提示患兒三系正常，並沒有貧血，入院後複查的血常規也沒有提示貧血或其他異常血象。
入院後，醫生認為，根據前兩個三甲醫院的檢查結果提示患兒存在血尿、蛋白尿、低蛋白血癥、補體下降（C3、C4少降低）；但是無高脂血症、無高血壓，ASO正常，無前驅症狀，無鏈球菌感染證據。
因此無論是診斷腎病綜合徵還是腎小球腎炎，證據都不充分。
再次行相關檢查，提示：
血鉀2。57mmol/L，血氣、血常規、凝血正常；血脂升高，即總膽固醇6。19mmol/L，甘油三酯3。21mmol/L；
生化提示低蛋白血癥，ALB：19。7g/L，其餘未見異常。血沉、CRP均正常，ASO陰性；
尿液分析：尿蛋白陰性，低比重尿，其餘正常；尿腎功提示尿微量白蛋白及β微球蛋白升高；
心電圖、心彩超、肝膽胰脾彩超未見異常，彩超提示雙腎增大、腸脹氣，可見少量腹水。
根據以上結果，主治醫生查房認為，患兒因反覆身面水腫1月入院，實驗室檢查提示低蛋白血癥、高脂血症。雖然尿液分析尿蛋白陰性，但由於其低比重，可能會低估了尿蛋白水平，需要結合24小時尿蛋白結果。
目前，診斷腎病綜合徵可能性大，但是由於嚴重低蛋白血癥與尿蛋白水平不相符，要注意其他原因導致的低蛋白血癥。
肝臟是體內蛋白合成的重要場所，患兒肝酶僅提示輕微升高，凝血功能異常，不足以導致嚴重的低蛋白血癥，因此考慮低蛋白血癥與肝臟功能狀態無關。
從血白蛋白水平角度來說，結合攝入、合成和排出三個角度看。既然肝臟合成功能是良好的，腎臟又不足以解釋，那麼有沒有可能是攝入不足引起的呢？
追問病史，患兒足月順產，出生體重2。9kg，沒有窒息搶救或住院病史，混合餵養，按時新增輔食，10個月斷母乳，改為人工餵養。從這個病史來說，餵養方面似乎沒有太大問題。
診斷再次陷入迷茫。
4
意外發現
超過6 L/m2尿量，會是尿崩症嗎？
第2天，主任查房。經過1天時間的飲水量及尿量記錄，發現患兒24小時尿量竟然達到3000ml（按體表面積折算，約為6185ml/m2）。
結合患兒尿液低比重，極有可能因此而低估了24小時尿蛋白的水平，因此，主任認為依然應該首先考慮腎病綜合徵，要追蹤24小時尿蛋白的檢測結果。
此外，患兒尿量這麼大，完全達到了尿崩症的“多尿標準”。
5。（多選）下列關於尿崩症的臨床表現的敘述，正確的是（ ）
A。嬰幼兒發病者，由於供水不足及慢性脫水，常有發熱、煩躁不安及嘔吐，給水後緩解
B。嬰幼兒常合併有生長障礙，身長及骨齡發育遲緩
C。較大兒童如能充分飲水，一般無其他症狀
D。限制飲水，可能導致煩躁、睡眠不安、發熱、體重下降、面板黏膜乾燥和無汗等高滲性脫水錶現
圖：腎臟的逆流倍增機制，數字顯示腎小管液及組織間隙液的滲透性（毫滲量/升）。正常情況下，腎臟如左圖所示，在ADH的作用下，腎臟排高滲尿；在尿崩症時，由於ADH不足或受體缺陷，導致尿液無法正常濃縮，排洩低滲尿，導致尿崩症發生。
尿崩症，是一種臨床綜合徵，以抗利尿激素（ADH）分泌和釋放不足，或腎臟對ADH反應缺陷，引起多飲、多尿、煩渴及飲水不足時高鈉血癥等表現。
抗利尿激素（ADH）分泌和釋放不足所致的尿崩症，稱為中樞性尿崩症；腎臟對ADH反應缺陷，稱之為腎性尿崩症。
我們知道，由於尿崩症患者無法保住水分，經常會有面板乾燥、眼窩凹陷、甚至脫水熱等脫水的表現，但患兒主訴卻是“身面水腫1個月”。
此外，患兒沒有高鈉血癥，反而有低鉀血癥，這是尿崩症解釋不了的。而且，尿崩症也解釋不了蛋白尿、低蛋白血癥、腹水等情況。
因此，從這個角度來說，患兒似乎不太符合尿崩症的臨床表現，無論是中樞性尿崩症，還是腎性尿崩症，都不符合。
隨後，本院的24小時尿蛋白結果回報380mg/d，也就是說在尿量那麼大的情況下，患兒24小時尿蛋白依然遠遠沒有達到大量蛋白尿的水平。
結合外院多次檢查結果，24小時尿蛋白在200-600mg/d之間，遠沒有達到腎病綜合徵的診斷標準。
5
低蛋白血癥病因究竟是什麼？
那麼，為什麼血白蛋白水平那麼低呢？血白蛋白丟哪裡去了？主任認為，最常見的原因是營養不良性和肝臟合成不足。
如前所述，患兒肝臟功能並不差，本次複查生化肝酶已經完全正常，肝臟合成不足不能解釋低蛋白血癥。那麼，有沒有可能是營養不良導致的呢？患兒曾有貧血及輸血史病史，會不會是營養不良性貧血呢？如果是，那不就對上了。
圖：患兒入院後生化檢查提示，肝酶正常，嚴重低蛋白血癥，高脂血症，肌酐及尿酸正常。
但是，遺憾的是，追問病史，餵養方面是正常的。而且，患兒近4個月沒有輸血，外院2次血常規及入院後的血常規均提示三系完全正常，沒有貧血。
因此，營養不良性貧血解釋不同，自然也無法解釋營養不良導致的低蛋白血癥。那麼，究竟是什麼原因，導致如此嚴重的低蛋白血癥？從而繼發反覆的身面水腫。
就在診斷陷入迷茫之際，抗體結果回報，患兒多種自身免疫性抗體陽性，包括可與系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合徵相關的6種抗體；而且，淋巴細胞絕對計數提示多項免疫細胞異常，補體C3、C4降低。
主任認為，可能是低蛋白血癥導致的免疫紊亂，從而表現出多種抗體異常、淋巴細胞功能異常及補體下降，建議1周後再複查抗體檢查。
圖：患兒的自身免疫性抗體及淋巴細胞功能檢查發現多項異常
6
總結病例特點，會有線索嗎？
也就是說，目前經手的三家大型三甲醫院，經過一系列檢查，都無法明確患兒“身面水腫、嚴重低蛋白血癥”的病因。那麼，問題究竟出在哪個環節呢？我們不妨總結一下病例特點：
（1）一般情況：3歲男性幼兒，因“身面水腫1個月”就診；
（2）臨床表現及病史：近1個月來身面水腫、腹脹，個人史除了曾有貧血及輸血史，其他沒特殊，餵養正常，按時預防接種；
（3）體格檢查方面：身高（88cm）和體重（11kg）恰好在-2SD線下一點，身面浮腫，肝脾不大，對答正常，智力評估正常；
（4）輔助檢查：主要突出表現為嚴重低蛋白血癥、高脂血症、輕中度蛋白尿、低鉀血癥、低比重尿、多種自身抗體陽性、淋巴細胞功能異常、低補體血癥，尿β微球蛋白及微量白蛋白升高。
那麼，從上述病例特點小結來看，患兒最為突出的表現是身面水腫，本次入院監測飲水量及尿量發現，多飲多尿症狀也非常突出；
體格檢查身面水腫和體重身高稍落後；
輔助檢查方面，突出表現為低蛋白血癥及相關併發症，以及免疫紊亂。
一方面，蛋白尿並不屬於“大量蛋白尿”，提示並非單純由於腎小球損害導致的嚴重低蛋白血癥；另一方面，多飲多尿非常突出，但是低蛋白血癥、低鉀血癥及血鈉正常或偏低，這些用尿崩症解釋不了。
兩者一綜合，只有一種可能性，即腎小管損害！
即腎小管損害導致的蛋白重吸收障礙，繼發低蛋白血癥；同時，腎小管損傷，尿液濃縮功能受到極大影響，導致低比重尿、低鉀血癥，及嚴重的多飲多尿。
也就是說，腎小管損害，可以解釋絕大多數的臨床及生化表現。
如果從這個角度來說，腎小管損傷漏出蛋白是比較慢的，患兒病程很有可能不止1個月，只是最近1個月症狀才逾發明顯。
當然，需要強調的是，這裡分析腎小管損害為主，並不是說完全沒有腎小球損傷，只是說單純腎小球損傷不足以解釋患兒病情；而且，二者應該有個主次，起碼是以腎小管損傷為主。
單純腎小管損傷，較少引起嚴重低蛋白血癥及水腫，因為白蛋白的分子量較大（＞65-70 KDa），更有可能是腎小球和腎小管都有損傷，前者導致低蛋白血癥，後者導致尿液濃縮功能異常而多飲多尿。
圖：小龍的尿蛋白電泳，提示有腎小球損傷，而不是單純腎小管損傷
圖：尿腎功檢查提示腎小管功能損害
那麼，患兒是什麼原因導致腎小球、腎小管損傷呢？又為何會出現多種自身免疫性抗體陽性呢？難道只是免疫紊亂？
究竟是什麼原因，筆者敢說“這種病因一輩子只能見一次”？這個特殊的案例，是如何從常見的症狀、體徵中，發現疾病真兇的蛛絲馬跡呢？病因診斷是如何突破的？醫生要怎樣，才能診斷出自己沒有診斷過，甚至沒有聽過的疾病呢？
欲知詳情，請關注明天的《3歲男孩身面浮腫1個月，這種病因一輩子只能見一次（下）》。
文中選擇題的參考答案（題目是為了更好地思考，答案並非唯一）：
1。D；2。ABCDE；3。A；4。ABCD；5。ABCD
參考文獻：
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［2］Pediatric Pulmonology。2017；52：E94–E96。
［3］Pitknen HH，et al。Haemophilia。2018；00：1–10。
［4］Noguchi A，et al。J Hum Genet。2019。
［5］J Hum Genet。2019 Nov；64（11）：1137-1140。
［6］Int J Hematol。2022 May 9。
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