研究背景
腫瘤依靠宿主提供的營養來維持生長和生存。改變宿主的飲食可以改變腫瘤微環境中的營養供應，這可能是抑制腫瘤生長的潛在策略。
目前，飲食調整以補充常規癌症治療作為一種非常實用的方法，受到越來越多的關注。飲食組成決定血漿中營養物質的利用率，因此也決定人體細胞（包括癌細胞）的微環境中的養分利用率。操縱癌細胞的代謝環境會顯著改變其代謝活性，從而導致藥物敏感性、增殖速率和代謝需求發生變化。飲食還透過與致癌訊號密切相關的營養感測途徑進行訊號傳導。隨著研究體內腫瘤代謝依賴性的研究工具在過去幾年中得到改善，有大量報告證明了調整特定代謝物的利用能力對癌症進展和治療反應的影響。從理論上講，飲食的調整可以透過多種機制來增強癌症的治療（圖1）。最近研究表明，飲食中幾種營養素的改變可以改變癌症療法的功效，在此，本文對這一快速發展領域的一些最新進展進行了綜述，結果表明在癌症研究和治療期間必須考慮患者的飲食習慣和營養狀況。
Fig。1 | Mechanisms of tumour inhibition by dietary modifications
1 飲食限制營養
臨床前研究表明，一些營養素是飲食限制的良好靶點，以提高癌症治療的效果。下面將討論如何減少飲食，例如限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸的飲食對癌症的發展或對治療的反應，併為適當的癌症病例引入更可行的飲食。
1.1葡萄糖限制 葡萄糖是一種主要營養物質，可用於多種代謝途徑，並被腫瘤高水平消耗以支援其生長。葡萄糖具有許多促腫瘤作用
（下圖），例如，葡萄糖是產生能量和合成維持癌細胞高增殖率的生物分子的來源。此外，飲食中的葡萄糖消耗會導致胰島素分泌，胰島素是一種公認的致癌訊號轉導因子。葡萄糖有助於癌症的進展，對治療產生抵抗以及可能的癌症發作。與其他營養素（例如必需氨基酸）不同，葡萄糖的全身水平可透過相對簡單的飲食改變而降低，因此，葡萄糖消耗是透過飲食調整來增強癌症治療功效的理想靶標。下面描述葡萄糖代謝和訊號的特徵，以及它們如何被治療利用。
1.1.1葡萄糖是能源和生物量生產的來源
葡萄糖提供了幾種合成代謝過程，這些過程在癌細胞中得到增強，並且對於它們的高增殖率至關重要（圖2）。進入癌細胞的大部分葡萄糖被引導至糖酵解和丙酮酸合成。一小部分丙酮酸透過乙醯輔酶A到三羧酸（TCA）迴圈用於腫瘤中ATP的產生，但是，無論多麼小，葡萄糖代謝的這一方面對於體內的腫瘤是必不可少的。癌細胞偏愛使用葡萄糖來增加生物量而不是產生能量被稱為沃伯格效應。雖然這種作用在不同型別的體內腫瘤中可能會有所不同，但這是腫瘤細胞如何重新排列其代謝程式以激發其獨特代謝需求的一個很好的例子。
Fig。 2 | Glucosemetabolism in cancer cells
1.1.2葡萄糖誘導促癌訊號
儘管胰島素和葡萄糖以外的其他因素可能在肥胖和糖尿病患者中發揮促腫瘤作用，但胰島素以及透過飲食攝取的葡萄糖有助於癌症的發生，因此也可能成為預防癌症的靶標。
1.1.3飲食中葡萄糖的限制對癌症治療有好處
許多實驗室已經研究了減少飲食中的葡萄糖是否可以抑制癌症的進展。
最常用的減少葡萄糖的飲食限制方案是卡路里限制，有時也稱為飲食限制
。這些飲食在不同程度上限制了總熱量的攝入，並確實降低了血糖，但它也具有更廣泛的代謝作用。熱量或飲食限制，儘管這可能會剝奪葡萄糖腫瘤，對癌症患者有益，但由於它們難以依從，並可能損害患者的整體身體狀況，因此並不是推薦給患者的最佳飲食。也許更好的策略是低血糖但具有正常熱量值的飲食（等熱量飲食），例如生酮飲食。生酮飲食富含脂肪，但碳水化合物含量低，確實可以抑制癌症進展。生酮飲食降低了血液中的葡萄糖水平（堅持等熱量飲食的人的血糖降低了30％，在這種飲食中，碳水化合物僅提供了總熱量攝入的8％）並提高了酮體，而酮體並沒有被大多數癌細胞消耗且可為大腦和其他組織提供能量。當控制飲食並且飲食攝入量不受限制時，生酮飲食可能是最有效的，以允許患者攝入正常的熱量（不超過正常卡路里）。但是，其中一些研究提供了有希望的跡象，即飲食限制糖的生酮飲食改善了癌症患者的結果，是安全的，並且在患有多種型別的晚期癌症的患者中是可行的。儘管其中有些研究並未顯示葡萄糖戒斷會引起明顯的腫瘤抑制作用，但它們為進一步研究奠定了基礎，即應明確生酮飲食的標準、方案，幷包括對依從性的仔細監測。在癌症進展的早期階段測試生酮飲食的益處也可能會產生更好的結果。同時，減少葡萄糖的消耗、監測患者的血糖水平和胰島素分泌，並協助患者維持低碳水化合物飲食將可能改善許多癌症患者的生存率。
1.2限制果糖的潛在好處
西方飲食中的果糖非常豐富，果糖是一種單糖
，在許多疾病（包括癌症）中均具有因果作用
。直到最近，只有流行病學研究才提供了果糖攝入對人體有害的致瘤作用的證據，但是現在，有了關於透過飲食攝入果糖的去向及其在癌症進展中的作用的新資料，就應仔細考慮癌症患者食用果糖的情況。癌細胞可以使用果糖作為能源，許多型別的癌症透過上調果糖特異性轉運蛋白GLUT5來進口大量果糖。儘管果糖主要被正常吸收和代謝，但如果以高劑量食用會飽和腸道吸收果糖的能力，則果糖會溢位肝臟。到達肝臟的果糖誘導新脂質合成，脂肪肝、血液中甘油三酸酯分泌增加，以及二型糖尿病和肥胖症。在Apc-/-小鼠模型中，若長期服用果糖，即使是中等劑量的果糖（相當於每天一罐蘇打水），也能增加大腸癌的發生率。適量的劑量足以啟用腸道腫瘤中的糖酵解並誘導脂肪酸合成和腫瘤生長，這一事實挑戰了一個普遍的假設，即至少在腸道中，僅果糖的大量過量才可能導致癌症。
1.3氨基酸限制 癌細胞對各種合成代謝過程都需要大量“非必需”氨基酸，而且缺乏特定氨基酸通常會嚴重損害癌細胞的適應性
，無論其合成這些氨基酸的能力如何。在討論飲食中氨基酸的限制時，重要的是要考慮到肌肉萎縮對血液中氨基酸水平的緩衝作用，肌肉萎縮的發生是為了允許向必需器官供應必需氨基酸。由於肌肉萎縮，飲食中必需氨基酸的缺乏可能會導致血清中所有非缺失氨基酸的水平增加，甚至完全戒斷所有飲食蛋白也無法降低血液中大多數氨基酸的水平。因此，耗盡腫瘤環境中的氨基酸水平而不引起可能有毒的這些氨基酸的嚴重全身還原並非易事。從技術角度來看，可以透過新增蛋白質、水果、蔬菜和一些穀物的蛋白質飲料來實現人體對特定氨基酸的限制。本文沒有考慮將所有氨基酸作為蛋白質合成的基本要求的共同要求，而是將重點放在特定氨基酸在癌症代謝中的獨特代謝功能以及其飲食消耗的潛在益處。
Fig。 3 | Serine metabolism incancer cells
2 補充營養物質
與缺乏必需營養素（例如氨基酸）不同，用重要營養素（例如組氨酸和甘露糖）補充飲食是一種可行的飲食改良方法，可以輕鬆地用作既定療法的補充。這裡的挑戰是確定候選營養素，這些營養素的新增將抑制腫瘤的生長，因為這些營養素必須對轉化細胞具有選擇性毒性，或者必須與抗癌療法協同作用。
2.1組氨酸
透過組氨酸降解途徑的通量可以改變癌細胞對常用化療藥物甲氨蝶呤的反應。透過組氨酸降解途徑的低通量，無論是透過遺傳途徑還是透過該途徑的限速酶的固有低表達而實現，都使細胞無法接受甲氨蝶呤治療。相反，透過補充組氨酸可達到該通路的高通量，可使白血病腫瘤對甲氨蝶呤療法敏感。就機理而言，組氨酸降解途徑消耗了四氫葉酸（THF），這是核苷酸合成必不可少的酶促輔因子，它是甲氨蝶呤的靶標，因此是經甲氨蝶呤處理的細胞中的限制性代謝物。組氨酸降解途徑與必需的核苷酸合成酶競爭以限制THF的量。因此，飲食介導的透過組氨酸降解途徑的通量增加會降低THF的利用率、新核苷酸合成和癌細胞存活率。這是飲食改良可以增強已確立的癌症治療功效的一個例子（圖1）。在這種情況下，飲食調整是高度可行的，因為它涉及補充氨基酸，與剝奪或限制不同，該氨基酸易於患者遵循。此外，改進方案涉及甲氨蝶呤（一種廣泛使用的療法），其功效的改善將使大量患者受益。
2.2甘露糖
甘露糖是一種單糖，可以透過葡萄糖轉運蛋白進入細胞，但其下游代謝產物（6-磷酸甘露糖）在細胞內積累而不是促進能量產生。因為甘露糖是由與葡萄糖代謝相同的酶代謝的，所以它會干擾葡萄糖代謝並抑制癌細胞的生長。在胰腺癌衍生的異種移植物中，飲食中補充甘露糖會破壞葡萄糖代謝，從而使癌細胞對化療誘導的細胞凋亡更加敏感，如順鉑和阿黴素所示。癌症特異性抑制作用源於葡萄糖轉運蛋白在腫瘤細胞上的高表達。因此，甘露糖補充提供了針對增強對癌症治療反應的一種相對安全且易於施用的策略。
3 營養物質的藥理消耗
癌細胞通常是營養素的營養缺陷型，這對正常健康細胞並不重要。這呈現出癌細胞的脆弱性，不僅可以透過飲食干預，而且可以透過藥理學方法靶向癌細胞。對於此處討論的某些營養素，儘管其中某些營養素的飲食損耗可能會更好，但文獻僅提供有關藥理學的資訊，而不是飲食損耗的資訊。飲食限制和針對這些選擇性必需營養素（例如氨基酸和維生素葉酸）的藥理靶向相結合，可能會導致這些營養素的消耗得到改善，並對癌症治療產生更好的反應。
3.1天冬醯胺
已顯示降低白斑病患者血漿中的天冬醯胺水平可以提高生存率。L-天冬醯胺酶降低天冬醯胺的含量證明了天冬醯胺在腫瘤生長中的關鍵作用以及其飲食消耗的潛在治療益處。天冬醯胺對幾種合成代謝途徑很重要，因為它起氨基酸交換因子的作用（主要用於絲氨酸、精氨酸和組氨酸）和促進轉移的代謝產物。然而儘管頻繁降低天冬醯胺的藥理毒性，但尚未對飲食中天冬醯胺的消耗進行徹底研究。但是可以從已發表的研究中推斷出飼餵缺乏天冬醯胺飲食小鼠有可能降低血清中天冬醯胺的水平，並且這種飲食介導的消耗足以減少乳腺癌小鼠模型中的轉移。應該做更多的研究來檢驗飲食介導的天冬醯胺耗竭的抗腫瘤治療功效，特別是對於白血病，因為白血病中轉化的細胞通常是天冬醯胺營養缺陷的。
3.2精氨酸
一
些黑色素瘤和肝細胞或前列腺癌是精氨酸營養缺陷型
。飲食中精氨酸的缺乏或透過精氨酸降解酶精氨酸脫亞氨酶（ADI）的治療可以靶向癌細胞的這種精氨酸依賴性。ADI對精氨酸的抑制作用已被證明在黑色素瘤和肝細胞癌的臨床前模型中是有效的。值得注意的是，透過降低精氨酸的全身水平來抑制腫瘤進展的另一種方法是肝細胞分泌精氨酸酶1，這種酶是在荷黑素瘤小鼠肝臟自噬被抑制後發生的。精氨酸是一氧化氮（NO）合酶的底物，因此會影響全身性NO水平。NO在慢性炎症條件下發揮免疫作用並具有致癌作用，但是尚不清楚飲食中精氨酸的剝奪是否能降低NO水平從而規避這種作用。另外，如果NO在免疫細胞活化中的作用對於腫瘤免疫至關重要，則NO或其前體精氨酸將不是癌症治療的理想靶標。
3.3胱氨酸
胱氨酸在維持細胞氧化還原平衡中具有重要作用，胱氨酸剝奪抑制了腫瘤的生長，並且在三種荷瘤小鼠模型中已證明可提高其存活率，小鼠長期胱氨酸耗盡（長達50天）後，健康組織中缺乏毒性，突顯了腫瘤特異性作用。
3.4葉酸
葉酸是核苷酸合成所必需的維生素（B9），因此對於所有細胞型別都是必不可少的。快速增殖的細胞（例如腸上皮細胞、造血細胞和腫瘤細胞）消耗大量葉酸，以滿足其對用於DNA複製和基因表達的新合成核苷酸的需求。
膳食補充葉酸超過70年前已被證明加速了急性淋巴細胞白血病（ALL）的生長。這一發現促進了抗葉酸癌症治療的發展，並強調了葉酸在腫瘤生長中的關鍵作用。
如今，抗葉酸甲氨蝶呤已成為小兒白血病的護理標準，也可用於治療其他癌症型別，主要是血液腫瘤。抗葉酸靶向一碳代謝並抑制核苷酸的合成，而核苷酸在快速增殖的癌細胞中非常需要。抗葉酸癌症療法通常是藥理學上的，因此很難估計飲食中的葉酸缺乏會導致抑制腫瘤。葉酸剝奪結合膳食尿素補充可抑制Apcmin / +小鼠腸道腫瘤的發生和生長。然而，尚需對普通飲食和無葉酸飲食之間的腫瘤負荷進行比較，這對於僅飲食中葉酸缺乏可能具有的抗腫瘤發生作用的任何結論都是至關重要的。
4 其他潛在的營養靶點
還有更多的營養物質，包括其他氨基酸和脂肪酸，對於癌細胞的高增殖率是必不可少的。然而，目前尚不清楚飲食中限制這些營養素的可行性或安全性，或是否會抑制腫瘤的生長。這些營養素及其作為飲食調整目標的潛力將在下面討論。
4.1谷氨醯胺和穀氨酸 谷氨醯胺及其直接下游代謝產物穀氨酸通過幾種代謝途徑促進癌細胞的增殖
。有足夠的證據表明谷氨醯胺對於培養中的癌細胞至關重要，但尚不清楚腫瘤是否依賴於體內的谷氨醯胺。谷氨醯胺被認為對轉化和未轉化的快速增殖細胞都是有條件的。因此，專注於癌細胞特有的谷氨醯胺功能可能是有益的。例如，癌細胞比其他細胞對氧化應激更敏感，因此谷氨醯胺缺失與抗氧化防禦能力下降的組合可能對癌細胞有特異性毒性。當考慮將飲食中的谷氨醯胺剝奪作為加強治療的手段時，重要的是要考慮腫瘤環境中的谷氨醯胺水平。例如，當血液中的谷氨醯胺減少但膠質母細胞瘤小鼠的小腦沒有減少時，它對腫瘤負荷沒有顯著影響，但是當飲食中谷氨醯胺的缺乏導致系統性谷氨醯胺減少時，包括髓母細胞瘤小鼠的小腦和腦脊髓液顯著減少，該治療可提高生存率。由於降低腦腫瘤微環境中的谷氨醯胺水平特別具有挑戰性，因為基質細胞會分泌谷氨醯胺，因此在腫瘤部位進行谷氨醯胺測量是準確解釋這些腫瘤模型中涉及谷氨醯胺耗竭體內實驗的關鍵。並且顯示穀氨酸有助於神經膠質瘤的生長，但尚不清楚是否可以透過飲食限制穀氨酸的攝入來減少腫瘤周圍液中谷氨酸的含量。
4.2天冬氨酸
天冬氨酸是蛋白質合成、尿素迴圈、蘋果酸-天冬氨酸穿梭和核酸合成所必需的。在低氧條件下，低水平的天冬氨酸可能會限制生長，這在腫瘤中很常見，因為天冬氨酸的合成取決於細胞呼吸。確實，低氧細胞中的天冬氨酸水平較低，而天冬氨酸是體內腫瘤中的限制性代謝產物。限制天門冬氨酸可被認為是對實體瘤的補充治療，這些實體瘤的血管化較差且常常缺氧。由於天冬氨酸對於缺氧腫瘤中的核苷酸合成必不可少，因此有必要考慮將天冬氨酸限制與靶向核苷酸生物合成的療法（例如甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）相結合。
4.3丙氨酸
儘管丙氨酸在胰腺導管腺癌（PDAC）中具有獨特的代謝作用，並且可以替代葡萄糖和谷氨醯胺作為主要的TCA迴圈底物，但它不大可能成為可透過飲食控制的營養素。PDAC細胞使用基質細胞分泌的丙氨酸，從而降低了它們對血液供應的營養的依賴性。由於飲食調整會改變血液中營養的可利用性，但不會改變基質細胞合成非必需氨基酸（如丙氨酸）的能力，因此在這種情況下，飲食方法不太可能受益。
4.4脂肪酸
脂肪酸氧化（FAO）可以製造的ATP分子是葡萄糖或氨基酸分解代謝的三倍以上。為了瞭解脂肪酸剝奪是否會影響癌症的生長，重要的是要確定在葡萄糖有限的情況下，癌細胞是否可以為此目的使用脂肪酸，甚至可以作為首選的底物而與葡萄糖的可利用性無關
。總之，這些發現表明剝奪患者的營養脂肪酸，以餓死特定型別的癌症可能有治療潛力。這些發現還增加了高脂生酮飲食可能在一部分癌症中產生不利的促癌作用的可能性。
因此，目前尚不清楚哪種癌症型別或哪些患者（具有多種飲食習慣和BMI）從低脂或高脂飲食中受益最大。
總結
本文詳細討論了多種營養的飲食限制，包括葡萄糖、果糖和氨基酸，並描述了每種營養對細胞代謝及其與訊號傳導途徑相互作用的影響。然後，概述瞭如何利用其他飲食干預措施，例如營養補充或藥理學上的營養消耗來進行癌症治療。此外還探索了其他潛在目標。最後，針對特定患者量身定製的飲食和療法未來組合的潛力提出了觀點。但是，儘管本文所述的許多代謝產物的飲食操作已顯示出明顯的臨床前益處，並且其中一些已在臨床試驗中顯示出成效，但對於癌症患者而言，仍然沒有明確的指南或建議的飲食調整方案。因此，本篇綜述提出應該在臨床上對一些飲食干預措施進行測試，以早日驗證其治療價值。這些措施包括減少葡萄糖的消耗，並可能的補充特定營養素，因為這些是可行且安全的飲食調整方法，能夠很容易地從臨床上具體情況評估它們的益處。此外，還需開展進一步的研究工作，引起更多的關注和發現，
即透過改變飲食來增強癌症治療反應的潛力以及提供給癌症患者的飲食建議，這也可能會導致癌症患者治療方式的轉變。
