嗜酸性肉芽腫性多血管炎神經系統受累機制和特徵

作者：復旦大學附屬中山醫院風溼免疫科姜琳娣教授

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis， EGPA）既往被稱為Churg-Strauss 綜合徵（CSS），是一種病因不明的罕見的系統性壞死性血管炎，以哮喘、嗜酸性粒細胞增多和小血管炎為主要特徵。EGPA屬於抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody， ANCA）相關性血管炎的一種，約40%的患者可出現ANCA陽性，且以MPO為主。

EGPA發病機制尚未明確，目前認為與遺傳因素及免疫失調有關。臨床表現多種多樣，可出現多器官多系統受累，神經系統受累在EGPA中很常見，尤其是周圍神經病變，該表現也被納入EGPA的分類標準中。

目前EGPA的診斷標準主要參考1990年美國風溼病學會提出的分類標準：

（1）哮喘樣症狀；

（2）白細胞分類計數中嗜酸性粒細胞佔比≥10%；

（3）單神經病（包括多數性）或多發性神經病；

（4）非固定性肺浸潤；

（5）鼻旁竇異常；

（6）活檢發現血管外嗜酸性粒細胞浸潤。

符合4條及以上者可診斷EGPA，敏感度為85%，特異度為99。7%。

一、發病機制

由於嗜酸性粒細胞在EGPA的發生發展中扮演了重要的角色，所以，與其他兩種ANCA相關性血管炎相比，EGPA的疾病譜更為複雜。EGPA患者的神經損傷可能是血管炎和/或嗜酸性粒細胞浸潤導致的結果。

活化的嗜酸性粒細胞可以透過多種途徑影響神經功能。一方面，嗜酸性粒細胞分泌的顆粒蛋白具有直接的神經毒作用，並且在調節周圍神經可塑性中起重要作用。另一方面，嗜酸性粒細胞可透過與神經細胞接觸誘導神經軸突回縮。除了直接損傷神經組織，嗜酸性粒細胞浸潤血管壁導致的神經缺血也是EGPA神經病變的重要機制。

此外，ANCA抗體透過活化中性粒細胞引起血管炎也是神經損傷的重要因素。中性粒細胞在病原微生物或細胞因子的作用下被預活化，MPO和PR3等抗原顆粒表達於細胞表面，ANCA抗體與抗原結合後導致中性粒細胞徹底活化，發生脫顆粒、呼吸爆發，釋放ROS和NETs，引起血管內皮損傷，最終導致血管炎的發生。

二、臨床表現

EGPA患者周圍神經受累發病率高達75%，主要表現為多發性單神經炎，下肢病變多見，可同時累及感覺和運動神經纖維，早期常呈不對稱性、斑片狀分佈，隨疾病進展，後期可以表現為對稱性感覺運動障礙。周圍神經受累機制為血管炎累及周圍神經滋養血管，造成周圍神經缺血、壞死，以軸索損傷更為突出。常見的臨床表現有“足下垂”、“腕下垂”等。伴有疼痛的多發性單神經病對血管炎診斷具有一定提示意義。目前認為，多發性神經病可能與ANCA陽性有關。張等研究發現，EGPA合併周圍神經病變的患者MPO-ANCA的陽性率要明顯高於無周圍神經病變者，而兩組間嗜酸性粒細胞的水平無明顯差異，表明EGPA的周圍神經病變可能是由ANCA介導的血管炎引起的。

EGPA患者中樞神經受累的發生率明顯低於周圍神經，其發生可能與繼發性腦血管炎、嗜酸性粒細胞毒性及心臟嗜酸性粒細胞浸潤等因素有關。臨床表現缺乏特異性，以腦梗死和腦出血多見，還可表現為蛛網膜下腔出血、顱神經麻痺、視力喪失等。

一項納入88例EGPA患者的回顧性研究表明，缺血性症狀是中樞神經受累的主要表現，臨床和放射學特徵提示這些表現與原發性中樞神經系統血管炎的表現有相似之處，如感覺/運動障礙以及引起腦實質損傷的單側或雙側病變，這些提示血管炎在中樞神經受累中的重要作用。中樞神經損傷也可能與嗜酸性粒細胞毒性和心臟受累有關。Sethi等報道中嗜酸性粒細胞增多的患者中有12%出現了腦缺血表現，且常常發生在有心臟栓塞的患者中。一種假說認為嗜酸性粒細胞顆粒蛋白可以引起心肌和心臟血管損傷，導致心內膜下心肌纖維化以及心臟栓塞的發生。同樣地，嗜酸性粒細胞也可以直接損傷腦血管。上述這些結果提示，中z樞神經病變可能是血管炎和嗜酸性粒細胞相關組織損傷共同作用的結果。

三、治療及預後

目前EGPA的治療以糖皮質激素為基礎，病情嚴重者予免疫抑制劑，中樞神經系統受累（FFS評分中的一項）是EGPA預後不良和死亡的重要原因，因此，EGPA神經系統受累者應予激素和免疫抑制劑治療。環磷醯胺是最常用的免疫抑制劑，用於誘導緩解期，維持期常用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。中樞神經受累者還可予地塞米松聯合甲氨蝶呤鞘內注射。

EGPA預後良好，10年生存率為81-92%。然而，中樞神經受累是預後不良的重要因素之一。André等報道中樞神經受累的EGPA患者中約三分之二的患者會出現後遺症，主要涉及視力喪失的患者，也有缺血性和出血性腦損傷的患者。相比之下，顱神經麻痺的結局似乎好些，遠期後遺症的發生率為25%。總體而言，EGPA的中樞神經受累與器官和/或危及生命的預後不良有關，需要及時診斷及積極治療。

姜林娣教授簡介