肺癌是否會遺傳？這個問題大家都很關注。研究發現，EGFR基因上的一些可遺傳的胚細胞突變，的確可能增加肺癌風險。

胚細胞突變和體細胞突變有何不同？

先給大家解釋一下胚細胞突變和體細胞突變。

胚細胞突變：人的胚胎髮育期就已經攜帶的基因變異，幾乎全部遺傳自父母。由於所有的人體細胞包括生殖細胞都攜帶這樣的突變，因此也能遺傳給後代。

體細胞突變：人體的細胞在後天生長髮育過程中發生的變異，比如腫瘤細胞裡的基因突變，這個只存在腫瘤細胞中，其他正常細胞則沒有，也不會遺傳給後代。

儘管肺癌的主要危險因素是吸菸，但如果一個患者存在EGFR基因的胚細胞突變，如T790M，V843I和P848L，那麼這些突變就可能遺傳給下一代，導致後代對肺癌有較高的易感性。

家族遺傳的EGFR基因R776H胚細胞突變，17歲男孩多發性肺結節

一名42歲無吸菸史的女性因不適而入院，CT檢查發現雙肺多髮結節，其中大部分為磨玻璃型結節。右肺中葉有一個0。94釐米X0。71釐米的病灶。

2020年5月7日，患者接受了手術治療。病理檢查顯示為浸潤性肺腺癌，病理分期為1A期。對患者的手術樣本進行了基因檢測，發現肺癌裡有EGFR基因G719A體細胞突變，但是患者的胚細胞還存在EGFR基因R776H突變。

由於患者的病理分期為1A期，沒有進行輔助治療，但是最近一次隨訪發現了復發或轉移的跡象。隨後醫生對患者的家族史進行了研究，發現患者的父親因口腔癌去世，患者母親在65歲時因為肺癌而去世，患者母親的弟弟也因為肺癌而去世。

圖1。患者檢測到體細胞和胚細胞基因突變

由於患者有肺癌家族史，研究者對患者的母親和兒子進行了基因測序，發現患者的兒子存在EGFR基因R776H胚細胞突變，不過患者母親沒有這個突變。

圖2。患者直系親屬中出現肺癌及基因突變的家系圖

2020年6月，患者17歲的兒子在CT影像學檢查時發現雙肺多發磨玻璃結節。由於孩子年齡不大，所以後期進行了定期的影像學檢查，直到最近一次隨訪發現了病情進展跡象。

這個男孩的多發性肺結節，和EGFR R776位點的胚細胞突變很有可能有關聯。以前也有案例報道，EGFR R776位點的胚細胞突變，可潛在影響肺癌易感性：

1。 一個白人家庭的母女確診為肺鱗癌，她們的胚細胞突變都有EGFR基因的R776H 突變，她們的腫瘤細胞分別有EGFR基因的G719A突變和G719S突變。

2。 一名攜帶胚細胞EGFR基因R776G突變的患者，這個患者同時還有腫瘤細胞的L858R突變，發病時年齡僅為47歲。

EGFR R776H突變如何用藥？

EGFR R776H也可能作為體細胞突變出現在腫瘤細胞裡。

非小細胞肺腺癌裡，EGFR基因突變的頻率比較高。如果存在19號外顯子缺失突變、21號外顯子L858R點突變，那麼患者對靶向治療比較敏感。但是很多時候，肺癌患者透過二代測序，檢測到了一些罕見的基因突變位點，針對這些位點的治療用藥往往是不太確定的，R776H就是這樣的位點。

2020年2月14日，一名48歲無吸菸史的男性患者入院檢查。體檢時發現左上肺有腫塊，CT影像學檢查確定一個4。5釐米X4。4釐米的腫瘤病灶。縱膈和肺門淋巴結有多個腫大的淋巴結。PET-CT檢查發現了多發性骨轉移，病理確診為IVB期。

患者進行了支氣管鏡活檢，病理診斷為肺腺癌。經過二代基因測序發現了EGFR基因的21號外顯子L861Q突變和R776H突變。隨後還發現了TP53基因的F113V突變。檢測到的EGFR基因突變位點都為罕見突變。患者使用了第二代靶向藥物阿法替尼進行治療。每天用藥一次，每次40毫克。

阿法替尼的治療效果很好，患者的腫瘤病灶很快縮小，在一個月達到了部分緩解（腫瘤病灶縮小超過30%）。

圖3。患者經過阿法替尼治療後的影像學檢查和基因突變特徵

在使用阿法替尼8個月之後，肺部腫瘤病灶變為了1。9釐米X1釐米，臨床評估為可切除。患者後續接受了左上肺葉切除術，手術之後繼續使用阿法替尼治療，一直到2021年3月隨訪時，病情穩定。

另外有文獻報道攜帶EGFR基因L861Q和R776H突變的患者，使用第一代靶向藥物吉非替尼，病情穩定，但是無進展生存期僅為2。2個月。對比這個案例，出現這種EGFR罕見突變，應該使用第二代靶向藥物阿法替尼。

小心EGFR基因的遺傳突變

從這些案例報道里，我們能學到什麼呢？如果是比較年輕的肺癌患者，在做基因檢測時發現存在EGFR基因R776H的胚細胞突變，則需要非常小心。這種情況下應該提示其直系親屬進行基因檢測，驗證是否攜帶了該突變。儘管這個突變不是直接驅動腫瘤發生的突變，但是可能會間接促進EGFR基因的其他突變產生，進而導致肺癌。

最後，癌度提醒患者注意靶向藥物的選擇，如果存在EGFR基因的罕見突變，那麼要選擇使用第二代靶向藥物阿法替尼或達克替尼。

參考文獻：Guo T， et al。，Two cases of non-small cell lung cancer patients with somatic or germline EGFR R776H mutation， Lung Cancer （2021）