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文 | 氨基觀察

“在多特異性藥物的引領下，製藥行業將迎來第四次革命性浪潮”。

2020年，美國Raymond J。 Deshaies教授在《Nature》雜誌發表的論文中給出預測。

如今，第四次革命性浪潮已經開始襲來。

作為多特異性藥物最重要的分支，多抗藥物的研發便如火如荼。年初至今，全球雙抗藥物的獲批數量爆炸式增長，已超過去十幾年總和。

實際上，全球藥企們早已不滿足“腳踏兩隻船”，三抗、四抗研發早已在路上。

在海外，賽諾菲、強生、Harpoon等藥企便領銜“海王計劃”；國內方面，包括道爾生物、嘉和生物、百利藥業在內的多家藥企也是參與其中。

最有夢想的，或是百利藥業。此前，百利藥業董事長朱義接受媒體採訪時便表示，已著手“五抗”研發。

那麼，在製藥行業第四次革命浪潮中，誰能真正做到以量取勝？

從單抗到五抗，興起的“多抗大戰”

在過去30年，抗體類藥物徹底改變了疾病的治療方式。目前，FDA已經批准超百款單抗類藥物上市，治療領域涵蓋腫瘤、自身免疫疾病等。

不過，由於疾病本質上是複雜的，並且源於多種因素和介質，因此生物製藥行業的目光，早已瞄向具有兩種以上特異性的分子。

正如上文所說，僅在腫瘤治療領域，雙抗已徹底爆發，三抗、四抗等靶向目標更多的抗體類藥物研發同樣如火如荼。當前，全球已有超30款三特異性抗體候選分子在研。

當然，“海王”並非毫無目的去撒網。

相反，他們的目的非常明確，希望透過免疫治療中的不同機制發揮作用，包括但不限於橋接免疫細胞橋接、協同啟用／阻斷免疫訊號通路、增加腫瘤抗原選擇性等。

在實際應用過程中，多抗類藥物也的確能夠實現1+1大於2的效果。

例如，傳統的4-1BB單抗，因為目標靶點廣泛存在於身體各組織中，難以平衡藥物的安全性和療效，導致難以成藥。

而雙抗技術的出現，改變了4-1BB靶點的命運。多抗能夠透過增加一條手臂的方式，實現精準靶向特定腫瘤細胞，以減少毒性。

目前，圍繞著4-1BB靶點多以雙抗、多抗的方式研發。

基石藥業/Numab、Crescendo/BioNtech佈局了4-1BB的三抗，百利藥業則佈局了4-1BB的四抗。

當然了，不論是雙抗還是三抗甚至四抗，都必須證明在現有治療標準上，提供進一步改善的證據，要麼更安全、要麼更有效，或者使用更方便，這是創新的最基本要求。

回到當下的多抗研發浪潮來說，熱鬧之外也有挑戰。

從單抗到五抗，

堆積抗體的數量和臨床獲益之間，並不能畫上等號。在實際臨床中，研發最為熱門的“雙抗”領域，翻車的例子並不算少。

例如，艾伯維開發的一款靶向IL-17和TNF-ɑ的ABT-122雙抗，用來治療類風溼性關節炎。

在初期臨床中，這款藥物展示出了有效性和安全性，一度被視為是藥王修美樂的繼任者。不過在後期臨床中，ABT-122並沒能展現出優於阿達木單抗的實力。

這也並非個例。在腫瘤領域，最為人熟知的雙抗翻車案例，或是德國默克研發的PD-L1/TGFβ雙抗。

理論上，透過阻斷PD-L1和TGF-β兩條訊號通路，既能解除免疫抑制，又能增強機體免疫殺傷能力，可謂強強結合。但在實際臨床中，M7824的臨床試驗四連敗，無法戰勝K藥單藥。

這也不難理解。對於一些還未成藥的靶點來說，我們對其單作用機制並不完全瞭解，更不用說兩個靶點之間的碰撞會產生何種化學反應。

對於多抗類藥物研發來說，最大的好處在於，目前已經有足夠多的選擇。正如上文所說，僅獲批的單抗類藥物已經超過100多種。基於清晰的機制，不同的排列組合，或許能夠帶來更好的效果。

但這也將是多抗類藥物的挑戰。如何確定靶點與受體結合的順序、不同受體的比率要控制在多少、靶點之間的親和力要如何選擇、怎麼控制毒性等，都沒有標準模板，這需要藥企們用時間去探索。

不僅是療效層面，安全性方面多抗也不一定就能夠保證，因為同時針對多個靶點，或許會激發意想不到的毒副作用。例如，高度刺激免疫系統可能引發細胞因子釋放綜合徵。

在雙抗的開發中，安全性問題便屢見不鮮，三抗、四抗的研發之路必然會更加艱難。

再生元的研究人員就曾表示，雖然人們對三抗越來越感興趣，但是雞尾酒聯合療法可能會達到類似或者更好的效果。

興起的“多抗大戰”

多抗藥物的挑戰不僅在於研發環節，更在於產業化難度較大。即便前期的設計完成後，後期多抗生產、製造仍然是個麻煩事。

例如，多抗藥物的產能放大就是一個難題。多抗具有靈活的結構異構體和潛在的聚集分子，溫度等多個因素之間的相互作用，都會影響到多抗分子空間摺疊和分子整體穩定性。

由於極高的可變性，任何一個不可預見的因素，都可能會使得多抗擴大規模化生產遭遇挑戰。

就像在一張紙上畫出兩個分子，並把它們正確組裝很容易，但在製造過程中這些多抗分子可能會聚集、沉澱、表達不好等各種原因而分崩離析。

正因此，一些研究人員認為，製造能力將會是限制某些藥企在多抗領域大展拳腳的核心因素。

另一個關鍵挑戰，則是如何生產有限或可忽略的副產物和雜質的高質量多特異性抗體。

在雙抗藥物製備過程中，由於兩個原始抗體的重鏈、輕鏈之間的錯配，會產生難以分離的雜質，從而到導致藥物開發及純化變得異常困難。在三抗和四抗等藥物的研發中，將會面臨更大挑戰。

所以，藥企需要不斷改進表達和純化方法，以在獲得高產量的同時，產生最少數量的不需要的物種，並簡化生產方法。

但與傳統的單特異性抗體相比，我們對多抗治療藥物的開發特性知之甚少。因此，雖然多抗研發火熱，但距離真正成功，仍然有很長的路要走。

當然了，如果誰能率先解決這些難題，無疑能夠搶跑製藥行業第四次革命浪潮。